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CK：在以往公众号内的资料中，已经多次讨论了糖尿病分类需要更新的问题，因为距离1999WHO的分类标准已经有20年；具体不赘述，可以参考去年公众号内的内容： 未来社会的发展，如果没有战争和意外，越来越多的资源可能集中到健康领域，因为社会生产能力（和人员）在其他主要领域总会过剩，而只有对健康的追求是趋于无限的，目前医疗行业的降温显然与需求导向不适宜，也无益于此行业的可持续发展。糖尿病是常见病，人口基数多，诊断的分类指导的变化可以影响的不仅仅是疾病本身，也会作为社会问题影响方方面面，健康是无形的东西，投入总是犹如石沉大海，所以还是需要“度”，就是投入和获益的平衡。因此，此次WHO分类仍然顾及到世界发展的不平衡，以及医疗领域当前可能利用的有限资源，它并不完整涵盖当前所有已经明确的与分类相关的要素，但仍对不同医疗环境下可能获取的主要生物学参数进行了推荐，但对比1999版本显然更新有限，这是与当前世界发展阶段的妥协。未来更为有效、更廉价、更具有广泛可用性的分类系统仍会出现，也许只需要5-10年，不需要再等20年。 另外，虽然此次分类更新引起临床医生的极大兴趣，但其更新的部分直接应用于临床还为时尚早，ICD-11疾病编码（WHO）在去年早些发布，国内随后进行了翻译，目前还没有进入临床，而且此版本的ICD也尚未纳入今年才更新的WHO糖尿病分类内容，还需要等待ICD小改版以及各国和各地区糖尿病学会的确认。因此在日常讨论和病程中可以引用此次更新，但在临床诊断仍暂时建议沿用以往的经典分类。
WHO糖尿病分类 2019 陈康 编译
内容： 行动纲领 介绍 糖尿病：定义和诊断 糖尿病分类系统 在临床环境进行糖尿病分型 未来分类系统
快速链接：
行动纲领
本文件更新了1999年世界卫生组织(WHO)对糖尿病的分类。本文将临床诊治放在优先地位，指导卫生专业人员在诊断糖尿病时选择适当的治疗方法，并为临床医生在诊断时将糖尿病个体进行分型实用的指导。这是临床和病因学分类之间的折衷，因为在糖尿病的病因学和病理生理学知识方面仍然存在差距。虽然糖尿病亚型的更精确分类方面正在取得进展，但本文的目的是推荐一种在世界各地不同环境下可行的分类方法。修订后的分类见表1。 与之前的分类不同，本分类不识别1型糖尿病和2型糖尿病的亚型，并包括新型糖尿病(“混合型糖尿病”和“未分类糖尿病”)。 表1:糖尿病的类型（WHO 2019） 
CK注：DM in Pregnancy相当于2017中国指南的“妊娠期显性糖尿病”或“妊娠期间的糖尿病”，妊娠期糖尿病的译名可能不准确；糖尿病诊断标准:空腹血糖≥ 7.0mmol/L或2小时后负荷血糖≥11.1mmol/L或Hba1c ≥ 48mmol/mol妊娠糖尿病的诊断标准:空腹血糖5.1-6.9mmol/L或1小时后负荷血糖≥ 10.0mmol/L或2小时后负荷血糖8.5-11.0mmol/LTable 1 : Types of diabetes 
介绍
自1965年以来，世界卫生组织定期更新并发布关于如何对糖尿病(以下简称“糖尿病”)进行分类的指南(1)。本文件对1999年最后一次发布的指南进行了更新(2)。 糖尿病包括许多以高血糖为特征的疾病。根据目前的分类，有两种主要类型:1型糖尿病(T1DM)和2型糖尿病(T2DM)。历史上，这两种类型的区别是基于发病年龄、β细胞功能丧失程度、胰岛素抵抗程度、糖尿病相关自身抗体的存在以及生存对胰岛素治疗的需求(3)。然而，这些特征都不能明确区分糖尿病类型，也不能解释整个糖尿病表型谱。 重新审视糖尿病分类有几个原因。首先，伴随年轻人肥胖的发病率越来越高，并意识到成年T1DM的发病率也相对较高，而年轻人中也会出现T2DM，T1DM和T2DM的表型差异正变得越来越不明显。其次，分子遗传学的发展使临床医生能够识别出越来越多的糖尿病亚型，这对于某些病例的治疗选择具有重要意义。此外，病理生理学知识的增加导致发展个性化治疗和精确医学的趋势(3)。与之前的分类不同，本分类不识别T1DM和T2DM的亚型，并包括了新类型的糖尿病(“混合型糖尿病”和“未分类糖尿病”)，为临床医生在诊断时对糖尿病个体进行分型提供实际指导。
一、糖尿病：定义和诊断
术语糖尿病描述了一组代谢紊乱，其特征是在不治疗的情况下会出现高血糖。异质性病因病理包括胰岛素分泌缺陷、胰岛素作用缺陷，或二者都有，以及碳水化合物、脂肪和蛋白质代谢紊乱。糖尿病的长期特定影响包括视网膜病变、肾病和神经病变以及其他并发症。糖尿病患者患其他疾病的风险也增加，包括心脏、外周动脉和脑血管疾病、肥胖症、白内障、勃起功能障碍和非酒精性脂肪肝。他们结核病等传染病风险也增加。 糖尿病可能会出现特征性症状，如口渴、多尿、视力模糊和体重减轻。生殖道酵母感染（Genital yeast infections）经常发生。最严重的临床表现是酮症酸中毒或非酮症高渗状态，可能导致脱水、昏迷和在没有有效治疗的情况下死亡。然而，在T2DM，由于高血糖恶化的速度缓慢，症状通常不严重，或者可能不发生。由此，在没有生化检测的情况下，在做出诊断之前，足以引起病理和功能变化的高血糖症可能已存在很长时间，导致在诊断时即出现并发症。据估计，很大一部分糖尿病病例(30-80%，视国家而定)未得到诊断(4)。 目前推荐四种糖尿病诊断测试，包括空腹血糖检测；75g口服葡萄糖耐量试验后2小时(2-h)后的血浆葡萄糖(OGTT)；HbA1c；以及存在糖尿病体征和症状时的随机血糖。空腹血糖值≥ 7.0mmol/L(126mg/L)、2小时后负荷血糖≥ 11.1mmol/L(200mg/L)(5)、HbA1c ≥ 6.5%(48mmol/L)的人；或者在有迹象和症状的情况下，随机血糖≥ 11.1mmol/L (200mg/L) 被认为患有糖尿病(6)。如果在无症状人群中检测到升高的数值，建议在第二天尽快重复检测，最好采用相同的检测，以确认诊断(6)。 糖尿病的诊断对个人具有重要意义，不仅对他们的健康有重要意义，而且糖尿病诊断可能给他们带来潜在负面，影响其就业、健康和人寿保险、驾驶状况、社会机会，并带来其他文化、道德和人权后果。
1.1 糖尿病的流行病学和全球负担
世界上所有地区每个人群都存在糖尿病，包括中低收入国家的农村地区。糖尿病患者的数量正在稳步上升，世卫组织估计，2014年全球有4.22亿成年糖尿病患者。成年人年龄调整患病率从1980年的4.7%上升到2014年的8.5%，与高收入国家相比，中低收入国家的增幅最大(7)。此外，国际糖尿病联合会(IDF)估计，110万14-19岁的儿童和青少年患有T1DM (8)。如果没有阻止糖尿病增加的干预措施，到2045年至少将有6.29亿人患有糖尿病(8)。高血糖每年导致近400万人死亡(7)，IDF估计，2017年全球成人糖尿病保健支出为8500亿美元(8)。糖尿病的影响不仅限于个人，还会影响他们的家庭和整个社会。它具有广泛的社会经济后果，并威胁到国家生产力和经济，特别是在低收入和中等收入国家，那里的糖尿病往往伴有其他疾病。
1.2 糖尿病的病因病理学 现在人们普遍认为，所有形式的糖尿病共有的潜在特征是胰腺β细胞的功能障碍或破坏(9–12)。许多机制会导致β细胞功能下降或完全破坏(这些细胞不会被替换，因为人胰腺在30岁后似乎无法更新β细胞(13))。这些机制包括遗传素质和遗传异常、表观遗传过程、胰岛素抵抗、自身免疫、并发疾病、炎症和环境因素。分化β细胞功能障碍和降低β细胞质量可能对维持或改善葡萄糖耐量的治疗方法有重要提示(11)。了解β细胞状态有助于定义糖尿病的亚型，并指导治疗(12)
2. 糖尿病分类系统
2.1 糖尿病分类系统的目的
高血糖是所有类型糖尿病的共同特征，但不同类型糖尿病的病因、潜在致病机制、自然史和治疗方法各不相同。理想情况下，所有类型的糖尿病都可以通过定义该类型糖尿病特有的特征来定义(3)。然而，有些类型的糖尿病很难分类。分类系统可广泛用于三个主要目的： 指导临床治疗决策 激发病因病理学研究 为流行病学研究提供基础
任何分类系统都应该能够帮助所有这三个关键活动，但是目前在理解糖尿病的原因方面有太多的差距，以至于当前的分类不能完成这三个角色。 临床治疗决策 糖尿病分型在临床诊断护理、指导治疗选择以及为血糖控制不满意的人做出治疗决策时非常重要。不正确的治疗决策可能会导致糖尿病酮症酸中毒(DKA)，或者在某些单基因糖尿病的情况下导致不必要的胰岛素治疗。T1DM(超重或肥胖)和T2DM(较年轻、正常体重)的表型随着时间的推移而发生变化，导致临床医生越来越难以对糖尿病类型进行分类。 病因病理学 糖尿病的病因和发病机制可以简单地描述为胰岛素敏感性和胰岛素分泌的问题，但是潜在的特定缺陷是复杂的，并且没有被很好地理解。虽然已经确定了一些特定的缺陷(例如，导致胰岛素分泌问题的遗传异常)，但是由于人们越来越认识到它们涉及遗传、表观遗传学、蛋白质组学和代谢组学过程的复杂相互作用，因此定义常见糖尿病形式的机制仍然具有挑战性。识别这些异常将提高我们对糖尿病及其治疗潜在机制的理解，但是目前，我们对这些复杂异常的有限知识阻碍了对糖尿病实用和临床有效的分类系统的开发。 这个问题目前也适用于药物基因组学领域。世卫组织委托进行的一项系统综述研究了特定基因突变和对降糖治疗的反应之间的联系(14)。虽然在临床实践均已知晓，一些人对特定降血糖治疗的反应比其他人更好，但迄今为止，对糖尿病患者的基因突变和药物反应的研究仅显示较小且不一致的影响。虽然药物基因组学有望为T2DM提供更精准的靶向治疗，但目前在临床上并无帮助。 流行病学研究 大多数流行病学研究报告了糖尿病的总体患病率，而没有区分亚型，但分型对这类研究很有价值。在人群研究中对T1DM和T2DM进行分型是可行的，使用的是常用的临床信息(15，16)。一些研究报告了其他形式糖尿病的人群患病率，例如单基因糖尿病(17，18)和胰腺疾病导致的糖尿病(19)。糖尿病分型对于发病率研究和糖尿病相关并发症的研究尤为重要。
2.2 以往世卫组织对糖尿病的分类
糖尿病已经被知晓很多世纪了。公元5世纪的医生阿雷乌斯（Aretaeus）首次使用术语“糖尿病（diabetes）”(在希腊语中意思是“虹吸管（a siphon）”)来形容这种疾病是“肉和四肢融化成尿液（melting down of flesh and limbs into urine）”。公元前5世纪的印度医生描述了多尿病人(madhu meha，意思是“甜尿（honey urine）”)尿液的甜味，这种味道吸引了蚂蚁和其他昆虫，但是“Mellitus”一词(拉丁语中“甜（honey）”的意思)是在17世纪加入的。早在公元5世纪，对糖尿病的描述就提到了两种形式，一种是老年肥胖人群，另一种是存活时间短的较瘦人群(20)。
世卫组织于1965年公布了第一个糖尿病分类系统，使用了四个诊断年龄类别: 婴儿或儿童(发病年龄在0-14岁之间)； 年轻人(发病年龄在15-24岁之间)； 成人(发病年龄在25-64岁之间)； 老年人(发病年龄在65岁或以上)。
除了按年龄对糖尿病进行分类，世卫组织还认识到其他形式的糖尿病:青少年型（juvenile-type）；脆性（brittle;）；胰岛素抵抗；妊娠；胰腺；内分泌和医源性(1)。 世卫组织于1980年(21)发布了第一个被广泛接受和全球采用的糖尿病分类，并于1985年(22)发布了该分类的更新版本。这些分类包括两大类糖尿病: 胰岛素依赖型糖尿病(IDDM)或1型； 非胰岛素依赖型糖尿病或2型糖尿病(21)。
1985年的报告删减了“1型”和“2型”这两个术语，但保留了IDDM和非胰岛素依赖型糖尿病这两个类别，并引入了一个与营养不良有关的糖尿病类别(malnutrition-relateddiabetes mellitus，MRDM) (22)。1980年和1985年的报告都包括了另外两类糖尿病:“其他类型”和“妊娠期糖尿病”(GDM)。这些都反映在1991年的《国际疾病命名法》和1992年的《国际疾病分类》第十次修订版(ICD-10)中。这些报告代表了临床和病因学分类之间的折衷，允许临床医生对个体受试者进行分类，即使具体原因或病因学未知。 1999年，世卫组织建议分类不仅应包括糖尿病的不同病因类型，还应包括疾病的临床阶段(2)(见图1)。临床分期反映出糖尿病患者无论类型如何，都可能经历几个阶段，从正常血糖直到伴有酮症的严重高血糖。然而，并非每个人都会经历所有阶段。此外，T2DM的个人可能会在任何一个方向上从一个阶段移动到另一个阶段。在缺乏潜在病因信息的情况下，患有或正在发展糖尿病的人可以根据临床特征按阶段分类。1999年，世卫组织重新引入了1型和2型糖尿病的术语，并放弃了MRDM（与营养不良有关的糖尿病），因为缺乏证据支持其作为一种独特类型的存在。 图1:血糖异常:病因类型和临床分期 (世卫组织，1999年) 
*在极少数情况下，这些类别的患者（例如Vacor毒性，妊娠中出现的1型等）可能需要胰岛素才能生存。资料来源：摘自世界卫生组织1999年的分类（2）。
2.3 最近呼吁更新世卫组织糖尿病分类
最近有人呼吁审查和更新糖尿病分类系统。这是因为许多糖尿病患者不属于任何单一类别；在病理生理学途径知识方面已有进展，也出现了用于检查病理生理的新兴技术和特定途径的治疗（方法）；并且有个体化治疗的趋势。 糖尿病亚型的重叠已被公认，特别是与T1DM、T2DM和所谓的成人隐匿性自身免疫性糖尿病(LADA)有关(3)。在某些情况下，实验室检测可以改善疾病分类，并有可能提高糖尿病治疗的疗效，但其中许多检测超出了世界上大多数临床环境的承受能力。最近的一项提议提出了一个以β细胞为中心的分类系统(10)。该模型的支持者指出，所有形式的糖尿病都具有异常的胰腺β细胞功能，11种不同的途径导致β细胞应激、功能障碍或损失，途径可以单独或者组合。通过这种方式，治疗可以针对特定患者高血糖的特定介导途径。这一提议扩展了描述糖尿病八个核心缺陷的早期模型(23)。虽然β-细胞中心模型是一个有助于优化糖尿病护理和精确治疗的概念框架，但它所基于的额外的诊断检测，在大多数临床环境中要么没有标准化、要么并非常规可用，例如检测C肽、β-细胞特异性自身抗体、低度炎症标记、胰岛素抵抗检测和β-细胞量测定。
2.4 世卫组织2019年糖尿病分类
理想情况下，糖尿病的单一分类系统有助于实现三个主要目的：临床诊治、病因病理学和流行病学。然而，以我们目前的知识水平和世界上大多数国家现有的资源，这是不可能的。 考虑到这一点，专家组认为最好定义一个分类系统，优先考虑临床诊治，帮助卫生专业人员选择适当的治疗，以及是否开始胰岛素治疗，特别是在诊断时。 专家组认为，基于临床分类系统的先决条件包括：具有国际适用性，并使用容易获得的临床参数和资源；可靠和公平；并且实施可行。 目前唯一能在某种程度上实现这一目标的分类系统是基于临床参数来识别糖尿病亚型的系统。一些国家和临床/研究中心可以用具体的额外检查来补充这一方法，但这些检查并不是普遍可用的，依靠这些措施的分类系统将限制全球适用性。 临床上，基因分型与单基因糖尿病相关，但与多基因的T1DM或T2DM无关(全基因组关联研究已经确定了100多个关联遗传标记(9))。此时，糖尿病基因分型仅与由临床医生怀疑为单基因糖尿病的患者相关，并且也可能在与其他类型糖尿病相关的研究环境中有用。 抗多种β细胞成分(包括谷氨酸脱羧酶(GAD65)、胰岛抗原-2 (IA-2)、锌转运蛋白8 (ZnT8)和胰岛素)的自身抗体通常在典型T1DM患者中发现，但也可以在一些T2DM患者中发现。 内源性胰岛素的产生可以通过在禁食状态下或刺激后(最常见的是静脉注射胰高血糖素)检测血液中的C肽来评估。C肽也可以在尿液中检测。在糖尿病的早期阶段，检测C肽提供了可能有助于区分T1DM和T2DM的信息，但在临床上并不是常规的。 表2：糖尿病的类型 1型糖尿病 2型糖尿病 混合型糖尿病 缓慢进展成人免疫介导糖尿病 酮症倾向2型糖尿病 其他特殊类型(见表格) 单基因糖尿病 -β细胞功能的单基因缺陷 -胰岛素作用中的单基因缺陷 胰腺外分泌疾病 内分泌疾病 药物或化学诱导的 感染 免疫介导的糖尿病的不常见特殊形式 与糖尿病相关的其他遗传综合征 未分类糖尿病 当没有明确的诊断类别，特别是初诊糖尿病时，应暂时使用该类别 妊娠期间首次发现高血糖 妊娠期糖尿病（Diabetes mellitusin pregnancy，相当于2017中国指南的妊娠期显性糖尿病） 妊娠糖尿病（GDM）
2.4.1 1型糖尿病 目前还没有T1DM患病率和发病率的全球趋势数据，但来自许多高收入国家的数据表明，儿童T1DM发病率每年增加3%至4%(24)。 男性和女性同样受到影响(25)。尽管T1DM在儿童时期经常发生，但也可能发生在成人发病，84%的T1DM患者是成人(26)。高收入国家中T1DM使预期寿命减少约13岁(27)。在获得胰岛素受限的国家，预后要差得多。区分成年人T1DM和T2DM可能具有挑战性，将T1DM误分类为T2DM，或反之，均可能会影响患病率和发病率的估计(28)。最近的一项研究将T1DM遗传风险评分应用于参与英国生物银行（UK’s Biobank）研究项目的欧裔，并得出结论，42%的T1DM发生在30岁之后，占31-60岁之间诊断的所有糖尿病病例的4%。这些个体的临床特征包括较低的体重指数、诊断后12个月内使用胰岛素以及糖尿病酮症酸中毒风险增加(29)。 β细胞的破坏速度在一些个体中很快，在另一些个体中很慢(30)。T1DM的快速进展形式在儿童中常见，但也可能发生在成人中。一些患者，尤其是儿童和青少年，可能会以酮症酸中毒作为该疾病的第一表现(31)。其他人可能有中度高血糖，在感染或其他应激存在的情况下，会迅速转变为严重高血糖和/或酮症酸中毒。还有一些人，尤其是成年人，可能会保留足以多年预防酮症酸中毒的残余β细胞功能。在T1DM的经典临床表现时，很少或没有胰岛素分泌，表现为血或尿中的C肽水平低或检测不到(32)。T1DM患者肥胖的出现与普通人群肥胖的增加平行。 70%-90%的T1DM患者在诊断时有免疫介导过程的证据，该过程具有针对谷氨酸脱羧酶(GAD65)、胰岛抗原-2 (IA-2)、ZnT8转运体或胰岛素的β细胞自身抗体，并且与控制免疫反应的基因相关(33)。在欧洲血统的人群中，大部分遗传关联与人类白细胞抗原DQ8和DQ2有关。缺乏免疫特征T1DM的具体发病机制尚不清楚(34)，但有些人可能有单基因形式的糖尿病。这两组T1DM以前被称为1A型(自身免疫型)和1B型(非免疫型)糖尿病，但这一术语不常使用，在临床上也没有帮助(28)。因此，本报告仅提及T1DM，不包括世卫组织1999年分类中使用的亚型(2)。 暴发性1型糖尿病（Fulminant type 1 diabetes）是成人急性发作的T1DM的一种形式，主要报道在东亚(35，36)。它在日本(37%)和韩国(38%)急性发作的T1DM中约占20%。它在中国也很常见(39)，但在欧洲人后裔中很少见。暴发型1型糖尿病的主要临床特征包括： 突发； 高血糖症状持续时间非常短(通常不到1周); 诊断时几乎没有C肽分泌； 诊断时酮症酸中毒； 大多数胰岛相关自身抗体阴性； 血清胰酶水平升高； 疾病发作前频繁出现流感样症状和胃肠道症状。
巨噬细胞和T细胞向胰岛的细胞浸润表明，对病毒感染的胰岛细胞的免疫反应加快，β细胞迅速破坏。 检测胰岛自身抗体对研究仍然很重要，因为它有助于阐明T1DM的病因和发病机制(40)。虽然检测胰岛自身抗体在临床实践中的价值有限，但在经典的T1DM中，当不确定一个人是否患有T1DM或T2DM时，它可能会发挥作用。然而，使用胰岛素的决定不应该依赖于这些标记物的存在，而是依赖于临床需要。
2.4.2 2型糖尿病 T2DM占糖尿病的90%-95%,在中低收入国家中比例最高。这是一个普遍而严重的全球健康问题，与文化、经济和社会快速变化、人口老龄化、不断增加和无计划的城市化、饮食变化(如高加工食品和含糖饮料的消费增加)、肥胖、体育活动减少、不健康的生活方式和行为模式、胎儿营养不良以及孕期胎儿高血糖暴露增加有关。T2DM在成年人中最为常见，但越来越多的儿童和青少年也受到影响(7)。 β细胞功能障碍是T2DM发生所必须。许多T2DM胰岛素相对缺乏，在疾病早期，绝对胰岛素水平随着对胰岛素作用的抵抗而增加(11)。大多数T2DM超重或肥胖，这会导致或加重胰岛素抵抗(41，42)。许多根据体重指数标准不肥胖的人，体内脂肪比例较高，主要分布在腹部，这表明与没有糖尿病的人相比，内脏脂肪过多(43)。然而，在一些人群中，如亚洲人，β细胞功能障碍似乎比欧洲人后裔人群更为显著(44)。印度等低收入和中等收入国家的瘦人(45)和生活在高收入国家的印裔(46,47)也有这种现象。 对于大多数T2DM而言，生存不需要胰岛素治疗，但可能需要降低血糖以避免慢性并发症。T2DM经常多年未被确诊，因为高血糖不足以引发明显的糖尿病症状(48)。然而，这些人患大血管和微血管并发症的风险增加(49)。并发症在年轻发病的T2DM是一个特殊的问题---越来越被认为是糖尿病的一种严重表型，与相同病程的T1DM相比，其死亡率更高，并发症更多，心血管疾病风险因素更不利(50，51)。此外，糖尿病年轻人对口服血糖药物的反应通常较差(52)。 许多因素增加了发生T2DM的风险，包括年龄、肥胖、不健康的生活方式和既往妊娠糖尿病(GDM)。T2DM的频率也因不同种族和族裔分组而异，尤其是在年轻人和中年人当中。在特定人群中2型糖尿病发病率较高的，例如美洲原住民、太平洋岛民以及中东和南亚人群(4，53)。它也经常与强烈的家族性、可能的遗传或表观遗传倾向有关(4，41)。然而，T2DM的遗传学很复杂，没有明确的定义，但研究表明T2DM的一些常见遗传突变发生在许多种族群体和人群中(54)。酮症酸中毒在T2DM并不常见，但当被发现时，它通常与另一种疾病如感染应激有关(55，56)。高渗性昏迷也可能发生，尤其是老年人(57)。T2DM的具体病因尚不清楚，可能反映了几种不同的机制。将来很可能会产生可归类为“其他类型”(参见“其他特殊类型的糖尿病”)的亚型。
2.4.3 混合型糖尿病 在成年人中区分T1DM和T2DM的尝试已经导致提出了新的疾病类别和术语，包括缓慢进展的免疫介导糖尿病和酮症倾向T2DM(28)。 缓慢进展的免疫介导糖尿病 （Slowly evolving immune-mediated diabetes） 多年来，人们一直在描述一种免疫介导的糖尿病的缓慢进展形式，最常见于临床表现为最初被认为是T2DM病的成年人，但他们有证据存在胰腺自身抗体，可以与胰岛细胞中的非特异性细胞质抗原、谷氨酸脱羧酶（GAD）、蛋白酪氨酸磷酸酶1A-2、胰岛素、或ZnT8发生反应。这种形式的糖尿病通常被称为“成人隐匿性自身免疫性糖尿病”(latent autoimmune diabetes in adults，LADA)。使用“隐匿性”一词的基本原理是为了将这些缓慢发病病例与经典成人T1DM区分开来(58)。然而，这个名字是否恰当受到质疑(59)。这组人在诊断时无需胰岛素治疗，最初通过改变生活方式和口服药物进行控制，但比典型的T2DM更快需要胰岛素 (60)。在世界上的一些地区，这种类型的糖尿病比典型快速发作的T1DM更常见(9)。在具有临床T2DM和胰腺自身抗体的儿童和青少年中也有类似亚型的报道，并被称为青少年隐匿性自身免疫性糖尿病（latent autoimmune diabetes in youth）(61，62)。 这种类型的糖尿病没有普遍认可的标准，但通常使用三个标准: 谷氨酸脱羧酶（GAD）自身抗体阳性； 诊断时年龄超过35岁； 诊断后的头6-12个月不需要胰岛素治疗。
在临床诊断为T2DM的患者中，不同地区和种族群体的自身抗体患病率不同，欧洲、北美和亚洲有5-14%的患者有自身抗体，诊断时年龄越小者以及种族也有所不同。在这些自身抗体阳性的个体中，90%有GAD自身抗体，18-24%有蛋白酪氨酸磷酸酶1A-2或ZnT8自身抗体。表现为T2DM的患者GAD自身抗体可持续存在，一项研究报告在10年的随访中，41%血清转化为自身抗体阴性(63)。然而，即使在T1DM中，在诊断后10年仍可能检测到GAD自身抗体(64)。 缓慢进展的免疫介导糖尿病是一种单独的临床亚型，还是仅为导致T1DM过程中的一个阶段，已经引起了相当多的讨论(28)。一些人认为，将这种疾病指定为一种独特亚型的基础是不充分的，流行病学受到方法学问题的困扰，诊断这种疾病的临床价值尚未得到证实(59)，而另一些人则要求有一个新的定义，该定义包括β细胞自身免疫和胰岛素抵抗的双重成分(65)。缓慢进展的免疫介导糖尿病和T1DM之间的相对差异包括肥胖、代谢综合征的特征、保留更多β细胞功能、表达单一自身抗体(特别是GAD65)和携带TCF7L2（transcription factor 7-like 2）基因多态性(66)。 酮症倾向的2型糖尿病 （Ketosis-prone type 2 diabetes） 在过去的15年里，最初在年轻的非裔美国人(67)中发现的一种易发酮症的糖尿病已经成为一种新的临床实体(68岁)。这种亚型被不同描述为T1DM或T2DM的变体。有人建议将特发性1型或1B型糖尿病患者重新归类为酮症倾向2型糖尿病患者(69，70)。 酮症倾向2型糖尿病是一种不寻常的非免疫酮症倾向糖尿病，首次报道于美国纽约弗拉布什（Flatbush）的年轻非裔美国人中(67，71)。随后在撒哈拉以南非洲人群中描述了相似的表型(68)。通常，此类患者有酮症并有严重胰岛素缺乏表现，随后会进入缓解期，不需要胰岛素治疗。报告显示，这些人中有90%在10年内会发生进一步的酮症事件。在高收入国家，肥胖男性似乎最容易患这种类型的糖尿病，但在低收入国家人口中瘦个体中也观察到了类似的表现模式。在所有人群中都可观察到酮症倾向2型糖尿病，而在欧洲裔人群中最不常见。虽然它可表现为糖尿病酮症酸中毒，但随后的临床过程更像T2DM (72)。潜在的发病机制尚不清楚。疾病出现时会存在β细胞的短暂分泌缺陷，在缓解期胰岛素分泌能力显著恢复(68)。没有观察到遗传标记或自身免疫的证据。 酮症倾向T2DM与T1DM和经典T2DM相区别，可通过： 糖尿病发病的特定流行病学、 临床和代谢特征以及 胰岛素分泌和作用受损的自然史。
葡萄糖毒性可能在酮症倾向2型糖尿病的急性和阶段性β细胞障碍中起作用。胰岛素治疗后血糖恢复正常会伴随着β细胞胰岛素分泌功能的显著和长期改善(68)。
2.4.4 其他特殊类型糖尿病 表3列出了其他特殊类型的糖尿病. 表3:其他特殊类型糖尿病* *这是每个类别中最常见的类型的列表，但并不详尽 单基因糖尿病 β细胞功能的单基因缺陷(基因突变出现临床症状) EIF2AK3 Wolcott-Rallison综合征缩写:MODY =年轻人的成熟型糖尿病；RCAD =肾囊肿和糖尿病；MIDD =母系遗传的糖尿病和耳聋；PNDM =永久性新生儿糖尿病；TNDM =暂时性新生儿糖尿病；DEND =发育迟缓癫痫和新生儿糖尿病。胰岛素作用的单基因缺陷(基因突变出现临床症状) INSR Rabson-Mendenhall综合征 缩写：FPLD =家族性部分脂肪营养不良；CGL =先天性全身脂肪营养不良其他可与糖尿病相关的遗传综合征（见表5） 胰腺外分泌疾病 内分泌疾病
药物或化学物质诱发的糖尿病(见表4) 感染 免疫介导糖尿病的不常见形式 其他临床定义的亚组 Diabetes associated with massive hypertriglyceridaemia单基因糖尿病 自从世界卫生组织上一次对糖尿病进行分类(2)以来，在定义潜在分子遗传学方面已经取得了相当大的进展，这些分子遗传学可以帮助识别糖尿病的特定亚型。这些进展揭示了各临床亚组的遗传异质性，并使新的遗传综合征得以识别。最重要的进展是基因诊断可以改善一些人的治疗结局，但在糖尿病患者总数中只占一小部分。因此，在一些国家，基因检测已被用于特定的人群亚组，作为临床管理的辅助手段。 一种简单的糖尿病单基因亚型分类方法是使用突变基因的基因符号+临床综合征(73)。例如，由于KNJ11突变而被诊断为永久性新生儿糖尿病(permanent neonatal diabetes, PNDM)的儿童被标记为KCNJ11PNDM。如果有临床诊断为PNDM，但没有检查基因突变或没有发现基因突变，那么该患者将仅被归类为PNDM。 β细胞功能的单基因缺陷 β细胞功能单基因缺陷的临床表现包括： 显性遗传性早发家族性糖尿病(通常发病于25岁之前)，不依赖胰岛素，由β细胞功能障碍引起，临床上被认为是MODY(75)。最常见的遗传亚型是由于葡萄糖激酶基因(GCK MODY)和肝核因子基因(HNF1A MODY和HNF4A MODY)的突变(76)。 表现型和治疗反应各不相同。 GCKMODY导致终身轻度空腹高血糖，且很少随年龄增长而恶化。这些人很少出现微血管并发症，通常不需要降糖药物治疗(77)。 HNF1A MODY，最常见的MODY，导致进行性和显著高血糖，并具有微血管和大血管并发症的高风险。这些人对磺酰脲类药物的降糖反应非常敏感(77)，这使得原本胰岛素治疗的HNF1A患者能够成功地改用磺酰脲类药物(74)。 HNF4A MODY患者与HNF1A MODY患者相似，但HNF4A MODY可有显著的巨大儿和暂时性新生儿低血糖(78)。
在出生后6个月内诊断出的糖尿病最有可能是单基因新生儿糖尿病，而非T1DM (74)。大约一半人为TNDM病并且糖尿病可恢复；大多数(约70%)TNDM患者在染色体6q24区域有异常(79)。大约一半的PNDM患者存在KCNJ11或ABCC8基因的突变，其编码Kir6.2和SUR1亚基ATP敏感性钾离子通道(KATP通道) (80–82)。这些个体中的大多数最终可以用口服磺脲类药物治疗，并且不需要胰岛素。 孤立性PNDM的另一个常见原因是杂合胰岛素基因突变(83)。新生儿糖尿病有多种其他遗传亚型，主要与多系统临床综合征相关(84)。 母系遗传性糖尿病伴耳聋(Maternallyinherited diabetes and deafness，MIDD)是由的异质性（heteroplasmic）线粒体基因3243位突变引起的(85)。除了糖尿病和感音神经性耳聋，受影响者还可有肌病、色素性视网膜病、心肌病和局灶性肾小球硬化(86，87)。其他线粒体缺陷也可能导致糖尿病(88)。 一些多系统单基因综合征具有显著的β细胞功能障碍。Wolfram综合征(WFS1和WFS2)是一种常染色体隐性遗传疾病，其特征是与视神经萎缩、尿崩症和神经性耳聋(optic atrophy, diabetes insipidus, and neural deafness，DIDMOAD)相关的严重胰岛素缺乏性糖尿病(89)。 2017年发表的一项研究显示，挪威15岁以下糖尿病患者中高达6.5%的自身抗体阴性儿童患有MODY，其中三分之一的儿童此前未被认为是MODY(90)。澳大利亚一项基于社区的研究发现， 35岁以下被诊断为糖尿病的受试者中0.24%为MODY，其中四分之一的受试者以前未被识别(91)。 胰岛素作用的单基因缺陷 胰岛素抵抗的单基因原因不如单基因β细胞缺陷常见。通常为在没有肥胖症的情况下表现出胰岛素抵抗的特征，包括高胰岛素血症、黑棘皮病、多囊卵巢疾病和男性化(92)。糖尿病只有在β细胞不能补偿胰岛素抵抗时才会发生(见表3)。 胰岛素受体的突变导致一系列临床表现和高血糖程度(93)。矮妖精貌综合征（Leprechaunism）和Rabson-Mendenhall综合征是两种儿科综合征，其胰岛素受体基因突变，具有极度胰岛素抵抗、畸形、严重宫内发育迟缓和早期死亡(94)。较温和的突变会产生所谓A型胰岛素抵抗综合征。 胰岛素抵抗可以是以脂肪营养不良为特征的一组脂质储存障碍疾病的特征(94)。家族性部分性脂肪营养不良（Familial partiallipodystrophy）是一种主要疾病，其特征是年轻成人的肢体脂肪萎缩，伴有高脂血症和胰岛素抵抗糖尿病。编码核纤层蛋白A/C的LMNA基因突变是最常见的遗传风险因素(95)。PPARG突变也会导致部分性脂肪营养不良，这通常与严重的胰岛素抵抗、早发T2DM病和高血压有关(96)。 胰腺外分泌疾病 任何胰腺弥漫性损伤的过程都可能导致糖尿病。 获得性过程包括胰腺炎、创伤、感染、胰腺癌和胰腺切除术(97，98)。除了癌症外，糖尿病的发生必须在对胰腺造成广泛损害的基础上。然而，仅涉及胰腺一小部分的腺癌也可与糖尿病有关。这意味着除了直接的β细胞量减少之外还存在其他机制(99)。 在囊性纤维化中，同时有胰腺外分泌衰竭和胰岛素分泌减少导致的糖尿病，但这两种缺陷之间的关系尚不清楚(100)。纤维钙化性胰腺病（Fibrocalculous pancreatopathy）可能伴有腹痛和胰腺钙化(X光或超声)，以及导管扩张(101)。尸检时发现胰腺纤维化和外分泌管钙化结石。 据报道，胰腺疾病后的糖尿病(发病率为2.59例/100,000人/年)比T1DM(发病率为每1.64例/100,000人/年)更常见。临床医生将胰腺疾病后的大多数糖尿病归类为T2DM (87.8%)，少数归类为外分泌胰腺糖尿病（diabetes of theexocrine pancreas）(2.7%)。诊断后5年内使用胰岛素的人群比例，T2DM为4.1%，急性胰腺炎后糖尿病为20.9%，慢性胰腺疾病后糖尿病为45.8%(102)。
内分泌疾病 几种激素(如生长激素、皮质醇、胰高血糖素、肾上腺素)拮抗胰岛素作用。与这些激素分泌过多相关的疾病也与糖尿病相关(例如肢端肥大症、库欣综合征、胰高血糖素瘤和嗜铬细胞瘤)(103)。这些形式的高血糖，通常会在导致激素过量的潜在疾病得到成功治疗时得到解决。生长抑素瘤可导致糖尿病，至少部分通过抑制胰岛素分泌(104)。高血糖通常在成功切除肿瘤后消退。 药物或化学物质诱发的糖尿病 许多药物会损害胰岛素分泌或胰岛素作用(见表4)。这些药物可能会在胰岛素抵抗或中度β细胞功能障碍的人群中诱发糖尿病(105，106)。某些毒素，如pyrinuron(灭鼠优，一种鼠药)和喷他脒，可以永久破坏胰腺β细胞(107)。幸运的是，这种药物反应很罕见。 表4:可诱发糖尿病的药物或化学品 感染相关糖尿病 特定的病毒与β细胞破坏有关，并与诱发或触发T1DM有关，但它们在T1DM病因学中的作用仍不确定。糖尿病可发生在一些先天性风疹（congenital rubella）患者身上(108)。此外，柯萨奇病毒、以及巨细胞病毒、腺病毒和流行性腮腺炎病毒等也可参与诱发T1DM(109–111)。 免疫介导糖尿病不常见的特殊形式 （Uncommon specific forms of immune-mediated diabetes） （即2017中国指南中的“不常见的免疫介导性糖尿病”） 某些糖尿病与特定免疫疾病相关，但与导致T1DM有不同的发病机制或病因。在罕见的情况下，在自发产生胰岛素自身抗体的个体中，报告了严重程度足以满足糖尿病标准的高血糖症(112)。然而，这些个体通常表现出低血糖的症状，而不是高血糖。“僵硬人综合征（stiff man syndrome）”是中枢神经系统的一种自身免疫疾病，其特征是中轴肌（axial muscles）僵硬并伴有疼痛性痉挛(113，114)。受影响的人通常具有高滴度的GAD65自身抗体，大约一半会发展成糖尿病。据报道，接受干扰素α治疗的人会出现与胰岛细胞自身抗体相关的糖尿病，在某些情况下，还会出现严重的胰岛素缺乏症(115)。 胰岛素受体自身抗体可通过与胰岛素受体结合，减少胰岛素与靶组织结合，从而导致糖尿病(116)。然而，这些自身抗体在与受体结合后也可以作为胰岛素激动剂，从而导致低血糖。胰岛素受体自身抗体偶尔在系统性红斑狼疮和其他自身免疫性疾病患者中发现(117)。与其他极度胰岛素抵抗状态一样，胰岛素受体自身抗体患者通常有黑棘皮病。过去这种综合征被称为B型胰岛素抵抗。 其他可与糖尿病相关的遗传综合征 许多遗传综合征伴随着糖尿病发病率的增加(118)。其中包括(见表5)： 与严重早发性肥胖相关的遗传综合征，如普拉德-威利综合征（Prader–Willi syndrome）、Alstrom综合征和Bardet-Biedl综合征的许多遗传定义亚型。 第二组是染色体异常的Down综合征、Klinefelter综合征和Turner综合征。 最后一组是神经障碍，特别是Friedreich’共济失调、Huntington舞蹈症和强直性肌营养不良。
表5:有时与糖尿病相关的其他遗传综合征
2.4.5 未分类糖尿病 糖尿病的分型变得越来越复杂，不可能总是将所有新诊断的糖尿病病例归类为特定类别。因此，引入了“未分类糖尿病”。对于大多数在诊断时被贴上这种标签的人来说，这是一个暂时的类别，因为他们可以在诊断后的某个时候被分类为合适的类型。全球范围内肥胖患病率的增加(119)导致儿童和年轻人中常可诊断出T2DM，与此同时，与过去相比， T1DM儿童和年轻人超重或肥胖更为普遍。此外，酮症或酮症酸中毒并不局限于T1DM。这些问题使得糖尿病的分类变得困难，特别是在诊断方面。虽然进一步的检查可能有所帮助--包括检测C肽和T1DM相关的自身抗体，以及随时间监测内源性胰岛素分泌过程--但这些检查在世界范围内并不广泛。在明确诊断出糖尿病类型之前，应使用“未分类”，并且应继续对糖尿病进行分类尝试，以支持适当的管理决策。
2.4.6 妊娠期首次发现高血糖 2013年，世卫组织更新了其1999年版在妊娠期间首次发现高血糖的定义和诊断标准。新的分类包括两类妊娠时首次发现的高血糖。一种是糖尿病，其定义与非孕妇相同。另一种是妊娠糖尿病（gestational diabetes），由新推荐的血糖切点定义，该切点低于糖尿病的诊断切点(120)。妊娠期高血糖的这种分类在本文中没有重新讨论。
3. 在临床环境进行糖尿病分型
专家组决定重点为临床医生提供一个实用的临床指南，帮助他们在出现高血糖时将一种类型的糖尿病分配给患者，以帮助他们选择合适的治疗方法，特别是是否应该开始胰岛素治疗。由于世界上大多数国家获得实验室检查的机会有限，而实验室检查可能有助于个体的分类，专家组在认识到这种方法的局限性的同时，选择提供识别临床亚型的指导。 能够检测基因、胰岛自身免疫性和内源性胰岛素产生的国家和中心，可以利用这些指标来提高糖尿病临床分型的准确性。 对首次诊断为糖尿病的个体进行临床分型的步骤: （有时）可能无法在初诊是明确对个体进行亚型分类，并且随时间变化在特定的时候才能进行分类，比如在确定了控制血糖的长期胰岛素需求后。因此，应监测个体，并定期审查所指定糖尿病分类的是否适当，尤其是在没有糖尿病亚型经典特征的个体中。
3.1 诊断时的年龄作为糖尿病分型的指导
以下根据诊断时的常见年龄介绍主要的糖尿病诊断亚型。异质性和分类错误风险最高的群体是20-40岁的年轻人(9)。 3.1.1 年龄< 6个月 糖尿病的类型: 单基因新生儿糖尿病——暂时性或永久性 1型糖尿病——极其罕见
此年龄组中的大多患儿为单基因新生儿糖尿病---暂时性或永久性。这只能通过基因检测来明确诊断，但如果不能进行，对临床过程的仔细评估应可确定糖尿病是否为短暂性，或是否不需要胰岛素治疗。新生儿糖尿病虽然大多发生在出生后6个月内，但最长可出现在12个月内。T1DM在出生后第一年极其罕见(121，122)。 3.1.2 6个月至10岁以下 糖尿病的类型: 1型糖尿病 单基因新生儿糖尿病——暂时性或永久性 2型糖尿病——青春期前罕见
T1DM是这个年龄组中最常见的糖尿病类型。T1DM诊断在10岁或10岁以下酮症酸中毒且自身抗体阳性的正常体重个体中相对容易。青春期前，T2DM(即使是肥胖个体)和单基因糖尿病(新生儿糖尿病和GCK除外)都很罕见。 3.1.3 10岁至< 25岁 糖尿病的类型: 这个年龄组中不同类型糖尿病的相对比例因种族而异。青年起病的T2DM最常发生在10-20岁，通常一级和二级亲属中有很强的T2DM家族史。虽然所有族裔群体都会受到影响， 但欧洲人后裔的患病率要低得多。在一些国家，它是青少年糖尿病的主要形式——在香港为90%，在日本为60%，在台湾为50%。肥胖的存在因种族而异，在美国和欧洲几乎所有青年起病T2DM中都能存在肥胖；相比之下，一半的亚洲T2DM儿童体重正常。青年发病T2DM的表现可以是通过筛查或常规体检检测到无症状高血糖，直至也有高达25%患者(123)起病时伴有酮症酸中毒或高血糖高渗状态(124)。 诊断时倾向于T2DM诊断而非T1DM的特征包括: 超重或肥胖 10岁以上 有T2DM强家族史 黑棘皮病 检测不到胰岛自身抗体(如已进行检测) 升高或正常的C肽(如已进行评估)
诊断单基因糖尿病的峰值年龄约为15-20岁(来自英国转诊数据)(125)，该年龄组应考虑这种类型的糖尿病。已经开发临床预测模型，可用于在1-35岁(126)的被诊断个体中区分单基因糖尿病和T1DM/T2DM。这些模型可见于www.diabetesgenes.org。 3.1.4 25-50岁 糖尿病的类型: 成人中缓慢进展的免疫介导糖尿病通常在25岁后出现，大多数在35岁后出现。在欧洲、北美和亚洲，大约有10%初诊为T2DM。胰腺自身抗体(尤其是GAD自身抗体)是一个特征。 在体重正常且无其他代谢综合征特征的成人中，除T2DM外，还应考虑其他糖尿病亚型。这些特征可出现在33%的缓慢进展的免疫介导糖尿病成年人中，相比之下，T2DM的这一比例为83%(9)。T1DM约占31-60岁(29)中糖尿病的5%。 临床上，患有以下一种或多种情况的成人应特别考虑T1DM(127): 酮症、 快速体重减轻、 发病年龄低于50岁、 体重指数低于25kg/m2、 或自身免疫性疾病的个人史和/或家族史。
3.1.5 年龄> 50岁 糖尿病的类型: 在20-50岁个体考虑因素同样适用于这个年龄组，但T1DM在这个年龄组中更少见(见“25-50岁”一节)。
3.2 酮症或酮症酸中毒患者的鉴别诊断
糖尿病的类型: 1型糖尿病 酮症倾向的2型糖尿病 青年起病的2型糖尿病 成人发病的2型糖尿病
在20岁之前诊断糖尿病的人群中，诊断时糖尿病酮症酸中毒的发生率约为25%，但在人群内部和各人群之间均相同。0-4岁儿童（酮症/酮症酸中毒）患病率37%，随年龄下降至15-19岁儿童的15%。T1DM患者糖尿病酮症酸中毒患病率(约30%)明显高于T2DM(约10%)。但据报道，在美国青年起病T2DM(128)中，这一比例更高(近20%)。 所有种族(高加索人群除外)成年人中，如起病有酮症但在其他方面具有T2DM的大多数特征时，均应考虑酮症倾向2型糖尿病的可能性。然而，诊断只能随着时间的推移而确立(69，70)。 生酮饮食的日益流行也可能影响临床表现，应予以考虑。已经提出了各种方案来对酮症倾向糖尿病患者进行分类(129–132)。对这些系统的比较表明，基于自身免疫(A +/-)或保留β细胞功能(β +/–)的抗体系统(130)在预测长期胰岛素依赖和临床表型的准确性和价值方面表现最佳(133)。然而，这种方案并没有被广泛使用，并且需要的评估指标在大多数临床诊治环境中通常不可用。
4. 未来分类系统
为了开发新的分类系统，需要在理解高血糖和糖尿病的各种病因病理途径和机制方面取得进展。虽然经典的T1DM和T2DM通常可以在临床上区分，但是许多糖尿病患者所表现的特征，可能让鉴别分型出现困难。确定混合性亚类是代表不同的实体还是（疾病）连续谱的一部分，还需要新的认知。研究的当务之急是阐明β细胞破坏或功能减弱的病因病理途径。由于这是所有糖尿病的共同特征，未来的分类系统有可能将重点放在这一点上，前提是能够识别与独特临床亚型相关的独特途径，这些途径可能与个体化治疗相关。需要生物标志物和成像工具来评估β细胞质量和功能质量的丧失，并监测治疗干预的进展和反应(12)。 新的路径，类似于那些为识别哪些人存在单基因糖尿病、哪些人应考虑进行基因测试而开发的路径，可能有助于临床决策。最近的一项研究根据瑞典新诊断的糖尿病患者的临床、血液和遗传信息的聚类，报告了T2DM的五种不同亚型(134)。这些亚组在疾病进展和糖尿病并发症风险方面有所不同。其亚组涵盖了糖尿病肾病风险明显较高的显著胰岛素抵抗患者、糖尿病控制不良的年轻和胰岛素缺乏患者亚组，以及最良性病程的老年患者大亚组。这些结果在瑞典和芬兰的三个独立队列中进行了重复，因此这一分组可能与更多样化的人群相关，但需要进一步研究。然而，在许多情况下，实施这样的分类系统将是具有挑战性的，因为在瑞典（研究）的背景下所进行的用于定义亚组的一些变量(自身抗体、C肽、基因分型)的检测并非是常规的，并且在世界上大多数地方通常是不可用的。 全译文完，共约17000字
陈康，2019.12
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