围手术期限制性红细胞输注的研究进展与指南对比

作者：徐宵寒，虞雪融，黄宇光，北京协和医院麻醉科

异体红细胞输注是贫血治疗的最有效措施之一，外周血血红蛋白浓度（hemoglobin，Hb）是决定是否需输注红细胞的重要因素。输血技术发展初期，研究者普遍认为，Hb低至9～10g/L是启动异体红细胞输注的指征。1999年发表的针对重症医学科（intensive critical care，ICU）患者的多中心大规模随机对照实验显示，将异体红细胞输注的阈值降至Hb7g/dl对患者的临床预后无影响，由此诞生了限制性红细胞输注的理念。

1.限制性红细胞输注的意义

限制性输血可将血液制剂的使用减少43%，是血液制剂节约使用的重要措施。在我国围手术期异体输血现状并不乐观。针对2006至2009年北京3所三甲医院的调研发现，不合理输血率为30.2%～41.5%；而在广州2008至2009年某三甲医院不合理输血率高达48.6%；另一项针对2006至2010年的调研提示四川35家医院中仅24.2%常规评价输血的合理性和有效性。

一方面是尖锐的库存血不足问题，另一方面是长久以来居高不下的不合理输血率；由此可见，深入理解围手术期限制性红细胞输注，明确异体输血的指征，迫在眉睫。更为重要的是，限制性输血可有效减少输血相关不良反应。多项研究均表明，接受异体输血者近期和远期死亡率均有升高，住院时间和ICU治疗时间相对延长，这或与输血相关不良反应有关。常见的输血相关不良反应主要表现在感染、免疫和循环容量3方面。感染方面：虽然随着病原学检测灵敏度的提高，输血传播病毒感染的风险已显著降低，但多项研究表明重症患者中异体输血是感染的独立危险因素。血液制剂细菌污染和输血后脓毒血症至今仍不鲜见，在低人类发展指数国家尤为如此。

免疫方面：输血相关发热的发生率高达1∶60，各种形式的过敏反应发生率也高达1∶250。虽然，输血相关急性肺损伤较为少见，但其死亡率高达5%～10%。此外，输血相关的免疫抑制还可导致术后感染和肿瘤复发的风险增加。循环容量方面：输血相关循环过负荷（transfusion-associated circulatory overload，TACO）的发生率高达1∶100，在高龄患者、大量输血者和快速输血者中更易发生。由此可见，在适应证范围内推行限制性输血或许有利于改善患者预后，减少输血不良反应的发生。

2.限制性输血的病理生理依据

机体的氧供与心输出量（cardiac output，CO）和动脉氧含量正相关，而动脉氧含量又与动脉氧饱和度（arterial oxygen saturation，SaO2）、Hb和动脉氧分压（arterial oxygen partial pressure，PaO2）正相关。氧耗与氧供的比例即氧摄取率（oxygenextractionratio，O2ER）。生理条件下，由于氧供（800～1200ml/min）是氧耗（200～300ml/min）的3～5倍，故O2ER的正常范围为20%～30%。

因此，在一定范围内，Hb下降虽可导致氧供下降，但仍可满足氧耗的需求，未必导致机体缺氧。此外，急性贫血时机体也会出现一系列代偿性生理改变，以应对Hb下降，主要包括：（1）交感神经兴奋导致的心输出量增加、血流重新分配至重要脏器；（2）氧解离曲线右移、有利于氧释放；（3）肺血管扩张、通气-血流失衡减少、气体交换改善、PaO2升高。研究表明，肝、肾、消化道灌注在Hb降低至7g/dl时仍无明显下降，因此，并非Hb低于正常下限就需立即启动异体红细胞输注。但当Hb低至某阈值以下时，氧供无法满足氧耗需求，可出现乳酸升高等组织缺氧表现，此时则需输注红细胞。该阈值根据患者的心、肺、脑基础情况而不同。

在合并以下疾病的患者中，不推荐使用限制性输血策略。对于合并冠心病者，由于冠脉狭窄、血供不足，与健康者相比，在较高的Hb水平即可出现心肌缺血表现，且对Hb下降的代偿性CO增加也会增加心肌耗氧量，加重缺氧，故对冠心病者不适用应用限制性红细胞输注。颈动脉狭窄或脑梗死病史患者可类比于冠心病患者，也应采取非限制性输血策略。对于心功能衰竭患者，心肌收缩力下降，CO增加的空间有限，对Hb下降的代偿能力下降，红细胞输注的指征也应放宽。对于慢性阻塞性肺病者，PaO2下降，同等Hb下氧供更低，故也应将Hb维持在较高水平。

3.不同人群中围手术期限制性红细胞输注对临床预后的影响

在总体人群中，不同研究在围手术期限制性输血对预后的影响方面尚未得到一致性结论。一项荟萃分析显示，对重症患者或出血性疾病患者，在Hb＜7g/dl时启动异体红细胞输注可降低在院期间死亡率、总死亡率、再出血率、急性冠脉综合征（acute coronary syndrome，ACS）、肺水肿和细菌感染的发生率。另一项仅纳入随机对照实验的荟萃分析表明，限制性输血增加手术患者围手术期死亡率，但对ICU住院患者生存无影响。

一项最近的荟萃分析发现，在手术和ICU住院患者中，施行限制性红细胞输注策略与非限制性输血策略相比，30日死亡率和心肌梗死、脑卒中、血栓栓塞事件、感染等并发症发生率方面无差异。以上争议或许与纳入研究针对人群不同、异质性较高有关，故在不同人群中分别研究尤为必要。年龄是影响限制性输血预后的重要因素之一。老年患者由于心、肺代偿能力受限，可能无法从限制性输血策略中获益。对于接受骨科、心脏、肿瘤手术的年龄＞65岁的患者，非限制性输血策略可降低30日和90日死亡率，降低心源性休克的风险。

目前针对儿童患者的研究多支持限制性红细胞输注策略。随机对照实验表明，在感染性休克患者、择期心脏手术患者和其他重症患者中，限制性输血不增加死亡率和器官功能不全的风险；而在创伤儿童中，输注储存超过28日的红细胞反而延长住院时间，增加死亡率。但在实际临床工作中，不同医疗机构中儿童患者的输血指征差异明显，25%～90%的住院儿童在Hb＞7～8g/dl时即接受异体红细胞输注，新生儿的输血策略也较多地依赖于专家经验。

在不同疾病的人群中，限制性输血对预后的影响也有所不同。髋关节手术创伤大、术中出血多，常对输血需求较高，但研究表明，在因髋关节骨折接受手术的患者中，限制性输血可减少术后ACS的发生率，但对总体死亡率无影响；即使对合并心脏疾病或心脏事件高危髋关节手术患者，应用限制性输血也可显著减少不良反应，节约医疗成本。

在感染性休克患者中，限制性输血在显著减少输血量和需输血患者比例的同时，不显著增加住院死亡率、1年内死亡率、心肌梗死和器官缺血发生率，也不延长呼吸机、血滤等器官替代治疗的时间。这或许是由于限制性输血策略有效地减少输血相关免疫耐受的发生，使免疫系统更有力地清除病原、对抗感染。在上消化道出血患者中，限制性输血可减少TACO的发生，有利于控制循环静水压，因此可显著降低再出血率和死亡率，同时不显著增加ACS、脑卒中、急性肾损伤的发生率，显著缩短住院时间。对于急性创伤后大量失血患者，需根据其死亡风险谨慎选择输血策略。

根据Perel等提出的创伤预后计算模型，在预计死亡风险＜20%的患者中，输血与全因死亡率的增加相关；相反，预计死亡风险＞50%的患者可从输血中获益。限制性红细胞输注也有出现不利情况。由于对低氧的代偿能力受限，合并心脏疾病或接受心脏手术的患者或不耐受限制性输血。近10年来，两项荟萃分析表明，限制性输血不增加心血管手术患者围手术期死亡率和其他并发症风险。但是，更多的文献则得出相反结论。在接受非心脏手术的合并心血管疾病患者中，限制性输血可导致死亡率增加、术后并发症增加，且不显著减少就医费用。

对于接受心脏手术的患者，限制性输血同样可导致死亡率增加，成本-受益比未见明显改善。对于冠心病住院患者，限制性输血同样可导致30日死亡率升高。在以下患者中，尚缺乏足够证据明确限制性输血对临床预后的影响。例如，从病理生理角度，限制性输血对创伤性颅脑损伤患者兼有正面和负面影响。一方面，神经系统对缺血缺氧较为敏感，且颅脑损伤患者中脑血流自身调节的能力下降，因此红细胞输注阈值应适当放宽；但另一方面，输血相关容量过负荷可加重颅高压和再出血风险。多项研究表明接受异体输血的颅脑损伤患者死亡率增加、ICU住院时间延长、功能恢复减慢、进行性出血风险增加。目前，关于限制性与非限制性输血策略对此类患者预后影响的研究较少，且多为观察性研究，证据级别较低，故仍需大规模随机对照实验验证限制性输血在该类患者中的意义。

4.相关指南对比

近10年来，多个学会发布的指南从不同角度推荐了限制性红细胞输注的适用范围。其共同点在于：（1）Hb＜6～7g/dl是异体红细胞输注的指征；（2）Hb7～10g/dl需依具体情况决定，需考虑的因素包括预期出血量、患者代偿能力（心、脑、肺基础疾病）和患者代谢率（是否存在感染、疼痛等加速代谢因素）。2016年发表于《输血》杂志上的文章，利用指南研究与评价工具评估了各个学会发布的指南的证据级别。对比发现，临床输血医学学会发布的《红细胞输注阈值和储存指南》标准化严谨评分最高，为72%；而国家癌症中心网络发布的《癌症和化疗导致的贫血》指南，由于未采用系统评价的方法检索证据，且未描述选择证据的标准，标准化评分较低，为17%；其他指南得分介于两者之间。

近年来，诸多临床实验均旨在探究“可接受的最低Hb阈值”，但发表的高质量研究仍很有限。由于各指南适用人群和引用证据不同，推荐内容也存在细微差别。《红细胞输注阈值和储存指南》和美国重症医学会发布的《创伤和重症成人患者输血指南》推荐在重症患者和未合并心脏疾病的术后患者中将红细胞输注的指征设定为Hb7g/dl，这一推荐基于高级别证据（高质量随机对照临床实验），而其他指南证据引证级别较低。对于合并ACS患者，上述两指南将Hb阈值推荐为8g/dl，而欧洲心脏病学会发布的《无持续性ST段抬高ACS患者管理指南》仍推荐为7g/dl，以上结论均仅基于较低级别证据，如低质量随机对照临床实验、观察性研究或专家共识，故仍需大规模临床实验进一步证实。

虽然，美国麻醉学会发布的《围手术期输血和辅助治疗指南》和意大利输血医学和免疫血液学会发布的《围手术期输血管理推荐》均推荐围手术期患者Hb阈值可限制于6g/dl，但这并无干预性临床实验证据支持，故仍需高级别证据的补充。最新版指南中对于限制性红细胞输注的推荐内容列举如下。中华医学会麻醉学分会2014年发布的《围手术期输血指南》推荐Hb7～10g/dl者依据心肺代偿功能、有无代谢率增高、有无活动性出血决定是否输红细胞；同时推荐在以下情况输红细胞：（1）Hb＜7g/dl；（2）术前有症状的难治性贫血；（3）心功能Ⅲ～Ⅳ级或伴有心脏疾病（充血性心力衰竭、心绞痛等）者；（4）Hb＜8g/dl并伴有症状（如胸痛、体位性低血压、对液体复苏反应迟纯的心动过速或充血性心力衰竭）者。

美国临床输血医学学会2016年发布的《红细胞输注阈值和储存指南》指出：对血流动力学稳定的成年住院患者（包括重症患者），启动限制性红细胞输注的Hb阈值推荐为7g/dl；对接受骨科手术、心脏手术以及合并心血管疾病史患者，红细胞输注的Hb阈值可放宽至8g/dl；以上推荐不适用于ACS患者、严重血小板减少者（出血风险高）和慢性输血依赖性贫血者。

欧洲麻醉学会、欧洲重症医学会、欧洲休克学会、欧洲创伤和急诊外科学会、欧洲急诊医学会2016年联合发布的《创伤后大出血和凝血功能障碍欧洲指南》推荐患者Hb目标为7～9g/dl。优化脓毒血症患者生存指南委员会2016年发布的《严重脓毒血症和感染性休克管理国际指南》强调：一旦组织低灌注缓解，且无其他限制条件，如心肌梗死、严重低氧血症、急性出血、缺血性冠脉疾病，推荐Hb低至7g/dl开始输血，并将Hb维持于7～9g/dl。美国重症医学会2009年发布的《创伤和重症成人患者输血指南》推荐：对血流动力学稳定的、不合并急性心肌梗死的重症患者，限制性输血策略（Hb＜7g/dl开始输注红细胞）与宽松输血策略（Hb＜10g/dl开始输注）同样有效；对需呼吸机支持患者、创伤患者、稳定型心脏病患者，宽松输血策略没有更多获益。对合并ACS患者，应在Hb＜8g/dl时开始红细胞输注。

欧洲心脏病学会2011年发布的《无持续性ST段抬高ACS患者管理指南》推荐：对血流动力稳定者，可在红细胞压积＜25%或Hb＜7g/dl时启动红细胞输注并维持Hb9～10g/dl，对血流动力学不稳定者无此限制。输血结局国际共识会议同样于2011年发布的《异体红细胞输注指南》推荐对Hb≤7.9g/dl、有合并症或年龄＞65岁者，红细胞输注通常是适宜的。美国麻醉学会2006年发布的《围手术期输血和辅助治疗指南》推荐Hb6～10g/dl时根据器官缺血程度、潜在或进行性出血的速度和量、血管内容量状态，以及缺氧的危险因素决定是否输血。

意大利输血医学和免疫血液学会2011年发布的《围手术期输血管理推荐》提示，Hb＜6g/dl通常需输注红细胞；对无缺氧失代偿危险因素（如ACS、心功能衰竭、脑血管病）患者，Hb6～8g/dl时可不予输注红细胞。对有低氧症状（如心动过速、低血压、缺血性心电图改变、乳酸酸中毒）的患者应积极输注红细胞。英国血液学标准委员会2013年发布的《成人重症患者贫血管理和红细胞输注指南》推荐：对所有重症患者输血的阈值推荐为Hb＜7g/dl并维持Hb7～9g/dl，除非因某些合并症或急性疾病相关因素需改变临床策略；在感染性休克晚期和创伤性脑损伤中，保护性输血应维持Hb7～9g/dl；对蛛网膜下腔出血者，应维持Hb8～10g/dl；对合并稳定性心绞痛的重症贫血患者，应维持Hb＞7g/dl，但输血至Hb10g/dl患者也无明确获益；ACS患者，应维持Hb＞8～9g/dl。

对Hb＞7g/dl者，红细胞输注不应作为脱离呼吸机的辅助手段。国家癌症中心网络2012年发布的《癌症和化疗导致的贫血》中强调：对血流动力学稳定的、不合并ACS的慢性贫血患者，推荐输血的目标是维持Hb7～9g/dl。综上，虽然血红蛋白水平是是否需输注红细胞的重要参考指标，但在实际临床工作中，应综合考虑患者的合并疾病、生命体征、出血速度等各方面原因，根据具体情况分析。在围手术期和重症患者中，限制性输血的意义已得到证实和广泛认可。严格把握异体红细胞输注指征，倡导合理用血，既可节约血制品，又可减少不良反应，最终使患者获益。

来源：徐宵寒,虞雪融,黄宇光.围手术期限制性红细胞输注的研究进展与指南对比[J].中国医学科学院学报,2019,41(04):541-547.