加州大学旧金山分校记忆与衰老中心的一项新研究表明，关于大脑中病理性毒蛋白——tau神经原纤维缠结的新大脑成像技术，可以提前一年或更长时间可靠预测阿尔茨海默氏病患者未来脑萎缩的位置。相比之下，数十年来一直是阿尔茨海默氏症研究和药物开发重点的ß淀粉样蛋白斑块，在预测疾病进展及脑损害方面收效甚微。研究人员越来越认识到，tau比淀粉样蛋白更直接导致阿尔茨海默氏病的大脑变性。
阿尔茨海默疾病的早期诊断，一直以来都是医学科学界的难点。有效的早期诊断方法，早期发现并帮助阿尔茨海默疾病患者有效延缓认知衰退、提升生活质量都是事半功倍的最佳时期。新研究表明，测量tau蛋白质的累积水平可以预测与阿尔茨海默病相关的神经退行性改变。该发现正在加速临床试验研究，希望未来可以提供一种在阿尔茨海默患者主要症状出现之前预测疾病进展的新方法。 该结果于2020年1月1日发表在《科学转化医学》杂志上。 
β-淀粉样蛋白斑块和含有tau的神经原纤维缠结是阿尔茨海默氏病（AD）的两个神经病理学特征，被认为在导致痴呆的神经退行性级联中起关键作用。现在利用最新开发的大脑成像技术tau-PET（正电子发射断层扫描），为研究疾病机理和改善患者的诊断和预后提供了新的条件。 
阿尔茨海默氏病最早期阶段大脑中发生了什么样的确切变化仍然是一个谜。ß淀粉样蛋白斑和tau缠结是在对患者大脑进行尸体解剖中发现的两种错误折叠的蛋白质簇，二者最早是由阿尔茨海默疾病发现者——阿洛伊斯·阿尔茨海默医生于20世纪初发现的。阿尔茨海默氏症的研究人员长期以来一直在争论ß淀粉样蛋白斑块和tau纤维缠结的相对重要性。过去的几十年来，“淀粉样蛋白阵营”占据了主导地位，但针对淀粉样蛋白的药物开发却一直不容乐观。到底什么才是最有效的针对靶点？ 
多年来针对这些淀粉样蛋白的药物临床试验失败之后，越来越多的研究人员正在寻找更进一步的方向，以判断阿尔茨海默氏症背后潜在的尚未被发现的因果机制。ß淀粉样蛋白和tau神经纤维缠结的积累在神经退行性改变中仍然起着重要的作用，研究人员主要面临的一大挑战是，如何清楚地测量活着的人大脑中这些有毒蛋白质的聚集。“没有人怀疑淀粉样蛋白在阿尔茨海默氏病中起作用，但是越来越多关于tau的发现开始改变人们对导致这个疾病真正原因的看法，”这项新研究的主要作者、拉比诺维奇的体内分子研究的博士后Renaud La Joie解释说。“不过，仅查看死后的大脑组织很难发现tau缠结大脑退化之间的因果关系。我们小组的主要目标之一是开发非侵入性脑成像工具，帮助我们研究疾病早期tau堆积的位置是否可以预示大脑的退化。” 
正电子发射断层扫描（PET）是研究人员目前可用来对大脑中不同蛋白质堆积进行成像的最佳工具之一。但是希望可以清楚地识别人脑中的tau聚集体，还需要利用先进的成像试剂（示踪剂），该研究所使用的就是最新开发的示踪剂flortaucipir。目前该试剂正在接受FDA的审查。这项新研究招募了32位患有早期症状性阿尔茨海默氏病的受试者。每个受试者间隔约15个月接受两次PET成像检查，追踪大脑中的淀粉样蛋白和tau蛋白水平。主要目标是评估淀粉样蛋白还是tau蛋白能更好地预测随后的脑萎缩和疾病进展。在研究开始时以及以后的一到两年的随访中，参与者还接受了MRI扫描以测量大脑的结构完整性。 
研究人员发现，研究开始时参与者大脑中的总体tau水平可以预测未来大脑会发生多少退行性改变。此外，tau缠结局部的堆积模式可预测相同位置的大脑未来发生的萎缩，而且其准确率超过40％。相比之下，基线的淀粉样PET扫描预测未来脑退化的准确率仅为3%。Renaud La Joie说：“影像追踪到tau的增加可以预测变性发生的位置，这支持了我们的假设，即tau是阿尔茨海默氏病神经退行性疾病的关键驱动因素。” 
医学博士Gil Rabinovici，该研究的资深作者
UCSF记忆与衰老中心PET成像计划负责人Gil Rabinovici说：“ tau的扩散与第二年大脑发生变化之间的匹配确实令人震惊。Tau PET成像不仅可以预测未来大脑有多少萎缩，还可以预测发生的位置。这些预测比我们使用其他成像工具都要准确得多，并进一步证明tau是该疾病的主要驱动因素。”值得注意的是，PET扫描显示，与年龄较大的参与者相比，大脑中tau总体水平较高的年轻研究参与者，tau水平与随后的脑萎缩之间的联系更强。研究人员说，这表明其他因素，可能是其他异常蛋白质或血管损伤在晚期阿尔茨海默氏病中起更大作用。另外很重要的是，PET成像技术非常昂贵又很费时，这一新发现不会直接转化为广泛的临床诊断应用还不得而知。但是，对于研究人员而言，这一发现将极大地帮助加速研究潜在新药治疗的临床试验。Rabinovici说：“ Tau PET可能是未来临床试验中极有价值的精密医学工具。能够灵敏地跟踪患者体内tau积累的水平，帮助临床研究人员寻求可以减缓甚至阻止针对每个患者脑萎缩特定模式的治疗方法。”
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