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对于乙肝病人来说，最大的治疗目标是乙肝表抗（HBsAg）转阴，专科医生也会称之为“临床治愈”。我国2019年最新的慢性乙肝防治指南中明确治疗慢性乙肝的目标就是：最大限度地长期抑制HBV复制，减轻肝细胞炎症坏死及肝脏纤维组织增生，延缓和减少肝功能衰竭、肝硬化失代偿、肝细胞癌和其他并发症的发生，改善患者生命质量，延长其生存时间。对于部分适合条件的患者，应追求临床治愈。现有的抗乙肝病毒药物这个目标仍难满足。达到了临床治愈，还需要定期检查吗？还会发展为肝细胞癌（HCC）吗？  病例分享 男性，49岁，约20年前发现“二对半阳性”，每年定期单位体格检查，肝功能一直正常，长期认为是“乙肝携带者”，未予HBV DNA等检查。去年当地医院（三乙）B超发现肝脏异常占位，考虑“血管瘤”可能，并且增强CT也认为是“血管瘤”。今年B超发现“血管瘤”增大到7CM左右，引起警惕，建议转我院进一步诊治。门诊检查如下，肝功能正常，乙肝血清标志物是三个抗体阳性，HBsAg全定量阴性，HBV DNA未检测到病毒。但增强CT诊断为原发性肝细胞癌。病人并没有其他明确的肝病史如非酒精性脂肪肝、酒精性肝病等。 疾病的发展不仅惊吓了病人及家属，也同样困惑着我！他并没有典型的乙肝病史，虽然病人被认为是“乙肝携带者”，但笔者知晓很多本地非专科医生会将“二对半”三个抗体认为是“小三阳”，他很可能是既往HBV感染者出现HBsAg自发转阴，肝脏从CT看没有明显的肝硬化等慢性损伤。 肝功能是正常的 “二对半”是抗体阳性，HBsAg阴性 全定量HBsAg阴性 增强期 门静脉期 自发HBsAg阴性的概率有多高 看一个非常好的荟萃分析（Gastroenterology,156 (3), 635-646.e9.Feb 2019）共纳入34篇发表研究（随访42588例，303754人-年，有3194例HBsAg发生血清转换），发现年HBsAg清除率为1.02%（95%CI，0.79–1.27）。累积5年HBsAg清除率为4.03%（95%CI:2.49-5.93），10年HBsAg清除率为8.16%（95%CI:5.24-11.72），15年HBsAg清除率为17.99%（95%CI:6.18-23.24）。就乙肝感染者而言，一生中HBsAg转阴的自然转阴率还是非常高的。 自发HBsAg阴性还会癌变吗 我们看一个来自我国台湾非常著名的REVIEW研究（J Liu et al. Gut 63 (10), 1648-57. Oct 2014.）这个研究对共2946例HBsAg阳性的乙肝病人进行了终身的观察研究。结果发现HBsAg和HBV DNA全阴性的发生肝癌比例为4.0%，仅HBV DNA阴性，HBsAg阳性的肝癌比例为6.6%，而两种均阳性的乙肝感染者在生命周期有14.2%发展为HCC。这是关于乙肝病毒感染者长达终身的一个研究，很好的说明了抗病毒可以减低HCC的发生风险，但显然，HCC的发生风险并没有和正常人群一致。 经过抗病毒治疗后HBsAg阴性的HCC发生减少了多少 再看一个来自香港的研究（TC Yip et al. J Hepatol 70 (3), 361-370. Mar 2019）比较了用和不用核苷类似物（NA）治疗的肝细胞癌（HCC）和肝脏事件的风险。研究对象是在香港医院管理局2005至2016年间接受恩替卡韦和/或替诺福韦-富马酸二氧普罗酯（TDF）治疗的所有CHB患者，全域回顾性队列研究。分析患者的人口统计学、合并症和实验室参数。主要结果是肝癌。次要结果是肝脏事件，包括肝硬化并发症、肝移植和肝相关死亡率。 发现经恩替卡韦/TDF治疗的慢性乙型肝炎患者共20263例，病毒完全抑制17499例（86.4%），HBsAg血清清除率376例（2.1%）。随访4.8（2.8-7.0）年，完全病毒抑制和未完全病毒抑制患者发展为肝癌分别为603例（3.5%）和121例（4.4%）；2例（0.5%）HBsAg血清清除患者发展为肝癌。与完全病毒抑制相比，缺乏完全病毒抑制与肝癌的风险更高（8年时为7.8%对5.6%，p<0.001）（校正危险比[aHR]1.69；95%CI 1.36-2.09；p<0.001）；获得功能治愈的患者肝癌的风险更低（8年时为0.6%对5.6%，p<0.001（aHR 0.24；95%CI 0.06-0.97；p=0.045），但不包括肝事件（aHR 0.99；95%CI 0.30-3.26；p=0.991）。结论认为在完全病毒抑制的基础上进行NA诱导的乙型肝炎表面抗原血清清除的患者比那些在延长时间后仅获得完全病毒抑制的患者有更低的肝细胞癌风险。 HBsAg阴性还需要定期检查吗 临床治愈（或功能性治愈）的定义是停止治疗后仍保持HBsAg阴性（伴或不伴抗-HBs出现）、HBV DNA检测不到、肝脏生物化学指标正常。但因患者肝细胞核内cccDNA未被清除，因此存在HBV再激活和发生肝细胞癌的风险。 目前尚没有指南明确建议对HBsAg阴转病人提出继续随访要求，虽然从目前文献看，HBsAg阴转病人的HCC风险是明显低的，这是相对于HBsAg阳性病人来说，但是和健康人群相比还是要远高。个人医疗工作中仍然建议最少一年一次的专科随访。 作者：江苏大学附属镇江三院 谭友文医生 |
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