编者按 慢性乙型肝炎(CHB)是一种进展性疾病,如果不进行有效干预,病情将逐渐进展为肝硬化、甚至肝细胞癌(HCC)。在既往四期“肝愈之道”专家公开课中,我们邀请专家分别从持续低水平HBV DNA对于慢乙肝患者疾病进展的影响(第一期 尤红教授公开课)、强力抑制HBV对于降低HBV相关肝癌患者术后肿瘤复发风险的积极作用(第二期 孙惠川教授公开课)、及时转换TAF治疗的疗效和安全性研究(第三期 王磊教授公开课)以及应用HBV DNA高敏检测评估慢乙肝初治患者的病毒学应答(第四期 边巴央珍教授公开课)进行了精彩而深入的解读。本期“肝愈之道”专家公开课,我们特别邀请到中国香港中文大学医学院副院长陈力元教授,深入探讨慢乙肝治疗的适用患者群体问题,并分享相关的临床思考。 抗病毒药物进步,推动慢乙肝治疗范围扩大,降低疾病进展风险 与拉米夫定、阿德福韦酯等药物相比,恩替卡韦(ETV)、替诺福韦酯(TDF)及富马酸丙酚替诺福韦(TAF)等新型口服抗病毒药物不仅疗效明显提升,还显著降低副作用,减少耐药性的出现,基本可以实现每日口服一片药,持久抗病毒。 新型抗病毒药物的良好疗效,也有助于降低慢乙肝进展到肝硬化和肝细胞癌(HCC)的风险,延长患者的生存时间。JAMA杂志在2006年发表了来自中国台湾的REVEAL前瞻性队列研究,这是乙型肝炎病毒(HBV)感染自然史的标志性研究,纳入了三千多例未经治疗的慢乙肝患者,研究结果证实基线HBV DNA水平与HCC发生有关(见图1)[1]。 图1 HBV DNA水平与ALT正常、无肝硬化患者的HCC发生风险有关 一项Meta分析汇总了42项研究,评价抗病毒治疗与不治疗对处于免疫活跃期CHB患者肝脏事件的影响。分析显示,抗病毒治疗可以降低肝硬化、失代偿肝硬化、HCC发生和患者死亡的风险,证据充分支持抗病毒药物治疗免疫活跃期CHB患者[2]。 各大乙肝诊疗指南对慢乙肝治疗适应证的推荐 美国肝病研究学会(AASLD)、欧洲肝脏研究学会(EASL)、亚太肝病研究学会(APASL)及《中国慢性乙型肝炎防治指南(2019版)》等指南,对慢乙肝患者抗病毒治疗的适应证定义较为一致,如下所述[2-5]: 1)HBeAg阳性患者,ALT持续高于正常值两倍以上,且HBV DNA>20000 IU/mL。 2)HBeAg阴性患者,ALT持续高于正常值两倍以上,且HBV DNA>2000 IU/mL。 (EASL指南标准为HBV DNA>2000 IU/mL,ALT持续高于正常值,无论HBeAg是否阳性,均应启动治疗) 3)患者ALT持续异常,HBV DNA>2000 IU/mL,且有中重度肝炎或明显肝纤维化证据;中国2019版指南放宽指征,HBV DNA阳性且ALT持续异常即建议治疗。 4)患者有肝硬化或失代偿肝硬化,且HBV DNA或HBsAg阳性(对肝硬化患者,APASL指南要求HBV DNA >2000 IU/mL时可起始治疗,但EASL、AASLD、中国2019版指南仅要求HBV DNA阳性;对失代偿肝硬化患者,APASL、EASL指南要求HBV DNA阳性时起始治疗,AASLD、中国2019版指南仅要求HBsAg阳性)。 基于指南推荐,绝大多数慢乙肝患者都应接受抗病毒治疗。而处于免疫耐受期,即HBsAg阳性、HBeAg阳性,ALT正常、HBV DNA水平高,肝组织无明显炎症的患者(见图2),各大指南均建议随访,可不用药治疗,但这一问题存在争议。 图2 免疫耐受期患者是否应仅随访观察 免疫耐受期慢乙肝患者的抗病毒治疗争议 较高的HBV DNA水平意味着远期较高的HCC发生风险,而且处于免疫耐受期的慢乙肝患者,可能已经出现未被察知的肝脏损伤,不抗病毒治疗可能错过时机,且现有一线药物的疗效和安全性已经很好,那么是否该治疗免疫耐受期患者呢? 回头再来看中国台湾的REVEAL研究,该研究提示HBV DNA>2000 IU/mL就与HCC发生风险增加有关,但该研究入组的患者三分之二在40岁以上,且85%为HBeAg阴性,94%ALT正常,整体特征与免疫耐受性患者不符。 另一项韩国进行的回顾性队列研究[6],共纳入413例未接受治疗的免疫耐受期患者,与近1500例免疫活跃期,接受抗病毒治疗的患者进行对照,中位随访时间6.3年,终点为HCC、肝移植或肝脏相关死亡。 结果显示,免疫耐受期患者在5年时的HCC累计发生率为4.2%,10年累计发生率为12.7%,显著高于免疫活跃期接受治疗的患者(1.6%/6.1%),免疫耐受期患者5年的肝移植/肝脏相关死亡累计发生率为1.9%,10年累计发生率为9.7%,也显著高于免疫活跃期接受治疗的患者(0.8%/3.4%),见图3。 图3 免疫耐受期患者的HCC、肝移植/肝脏相关死亡风险高于接受抗病毒治疗的免疫活跃期患者 但该研究入组的患者平均年龄为38岁,高于过往研究中免疫耐受期患者的平均年龄,26%患者的HBV DNA定量仅为4-7 log IU/mL,低于免疫耐受期患者的正常水平。且研究中较高的HBV DNA定量与较低的HCC发生(aHR 0.63)、肝移植/肝脏相关死亡风险(aHR 0.73)有关,因此可能部分免疫耐受期患者,实际已处于免疫活跃期或有肝纤维化,结果需谨慎解读。 因此AASLD、EASL、APASL指南都指出,年龄和肝纤维化状况,是评估HBeAg阳性患者是否需要抗病毒治疗的重要依据,ALT正常不代表患者没有肝纤维化。 免疫耐受期患者抗病毒药物的选用问题 2014年一项国际多中心临床II期研究,评估了TDF单药或TDF联合恩曲他滨(FTC),治疗HBV DNA定量较高、ALT正常的免疫耐受期慢乙肝患者的疗效和安全性[7]。这项随机对照研究共纳入126例患者,按1:1比例分至TDF单药组或TDF+FTC联合治疗组,患者接受治疗四年后停药。 结果显示,TDF单药治疗组患者只有55%HBV DNA降至69 IU/mL以下,而TDF+FTC联合治疗组为76%,两组的HBeAg转阴率分别是5%和0%。对研究中两个中心20例患者进行的后续随访显示,100%的患者在停药后复发(HBV DNA>2000 IU/mL),且多数在停药后4周以内即复发,有近一半患者ALT>2ULN,需要再次开始用药治疗[8],见图4。 图4 免疫耐受期患者停药后的复发率高 2018年的另一项加拿大研究[9],则采用ETV单药治疗8周,再采用ETV+聚乙二醇干扰素(PegIFN)联合治疗40周的方案,持续用药48周治疗28例免疫耐受期患者,但停药1年后的结果也显示,仅有1例患者(4%)实现HBeAg转阴,患者的中位HBV DNA反弹至8.3(6.9-9.0) log10 IU/mL,联合治疗也是不成功的。 基于以上研究,2018年版AASLD指南认为,目前尚无证据支持治疗免疫耐受期患者能降低HCC、肝硬化和肝脏相关死亡风险,且药物价格、潜在副作用等问题导致治疗免疫耐受期患者弊大于利[10]。 非活动性乙肝携带者是否应治疗? 非活动性乙肝携带者,表现为HBsAg阳性、HBeAg阴性、抗-HBe阳性,HBV DNA较低(<2000 IU/mL),ALT正常,属于较低风险的乙肝患者。目前各大指南普遍认为,对非活动性携带者仅需随访观察,但部分非活动性携带者可能已存在肝纤维化,符合抗病毒治疗的指征。 2009年一项来自中国台湾的研究,分析了基线HBeAg阴性、ALT正常且无肝硬化证据非活动性携带者的长期预后,共纳入3673例非活动性携带者,中位随访时间13.4年[11]。结果显示,只有53.2%的患者ALT持续正常,其他患者ALT升高,有15.6%ALT>2ULN,提示仍存在疾病进展、HCC发生及死亡风险。 因此,单纯以HBeAg阴性、ALT水平评价非活动性乙肝携带者的风险存在不足。HBsAg定量可以作为划分非活动性携带的指标,多项欧洲开展的独立研究显示,以HBsAg<1000 IU/mL配合HBV DNA<2000 IU/mL定义非活动性携带,阳性预测值(PPV)可接近90%[12-14]。 2012年中国台湾的ERADICATE-B队列研究,纳入了2688例HBsAg阳性,基线无肝硬化患者,中位随访时间达到14.7年,结果证实HBsAg定量配合HBV DNA定量,可预测HCC的发生[15]。HBV DNA<2000 IU/mL的HBeAg阴性患者中,HBsAg≥1000 IU/mL的患者HCC发生风险显著高于HBsAg<1000 IU/mL的患者(HR 13.7),见图5。 图5 HBsAg定量结合HBV DNA定量,可评估HCC发生风险 2008年中国香港的一项前瞻性队列研究,采用FibroScan分析HBeAg阴性、ALT和HBV DNA较低的慢乙肝患者,共纳入1197例患者,研究定义肝脏硬度值(LSM)>8.4 kPa为肝硬化可疑,LSM>13.4 kPa为肝硬化可能。结果显示,ALT<30 U/L的患者中,13.2%为肝硬化可疑,3.3%为肝硬化可能;HBV DNA<2000 IU/mL的患者中,19.4%为肝硬化可疑,6.0%为肝硬化可能,见图6[16]。 图6 HBeAg阴性、ALT和HBV DNA较低患者仍有肝纤维化和肝硬化风险 因此,不能单纯基于HBeAg、ALT、HBV DNA推测患者的肝纤维化状态,各大指南建议应根据患者年龄和HBV DNA定量,决定是否对HBeAg阴性患者行肝活组织检查。最新版EASL指南则推荐无创的瞬时弹性成像检查,认为其效果优于一般的血清标志物,若LSM<5.0 kPa,且ALT水平正常,可基本排除肝纤维化可能[3,17]。 小结 随着乙肝抗病毒药物的进步,处于免疫活跃期,或存在重度肝纤维化、肝硬化且有病毒血症的绝大多数慢乙肝患者,都应接受抗病毒治疗。而基于现有循证医学证据,免疫耐受期患者与非活动性乙肝携带者,不应接受抗病毒治疗,但以上判断必须建立在对患者进行充分检查、精准判断相关指标的基础上。 参考文献:(可上下滑动查看) 1.Chen C J, Yang H I, Su J U N, et al. 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