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赵重波 译；卢家红 图 从2019年在神经肌病领域发表的诸多文献中挑选出一些重点文章进行盘点非常具有挑战性，本文重点聚焦在疾病病理生理的认知和治疗新进展方面。新生Fc受体(FcRn)拮抗剂efgartigimod的第一个随机双盲安慰剂对照研究在重症肌无力中完成，FcRn抑制剂可以阻断免疫球蛋白的再循环，使得循环中的致病性抗体水平降低70%。在此项II期随机安慰剂对照研究中，24名血清乙酰胆碱受体抗体阳性的MG患者在3周内分别接受四次efgartigimod 10 mg/kg或安慰剂静脉滴注，研究结果表明静脉注射efgartigimod安全有效。其中9/12例(75%)接受efgartigimod治疗的患者其QMG、MG-ADL、MGC和MGQOL等四个量表在第一次治疗后7天即有明显改善，而在最后一次治疗后1-2周疗效达到最佳。绝大多数受试患者的四个量表均呈现明显改善，但有1例因为疗效不明显和肌无力的加重而在研究第36天终止治疗。基于此项研究的成功，目前在欧洲、北美和日本又开展了III期临床研究(NCT03669588)。因此，FcRn抑制剂有可能替代人体免疫球蛋白而成为治疗MG的重要药物，也可与伊库组单抗或zilucoplan等补体C5抑制剂联用而充分发挥协同作用，进而强化治疗MG的作用。 另一个非胸腺瘤全身型MG的研究报道了胸腺切除联用强的松与单用强的松比较的长期结果，68例患者在完成了最初3年的胸腺切除研究后，进入了这项2年的评估盲法扩展研究。35例患者胸腺切除联用强的松，33例患者单用强的松，随访到5年时，胸腺切除+强的松组的患者在经时间加权的QMG评分和平均隔日强的松剂量均明显低于单用激素组(5.46±3.87vs9.34±5.08; 24±21mg vs 48±29mg)。本研究证实了胸腺切除对于非胸腺瘤全身型MG患者的长期疗效。 除了这两项激动人心的有阳性结果的研究外，一项系统综述和荟萃分析评估了新型肿瘤免疫疗法导致的医源性神经肌肉疾病，这些新疗法是调节免疫反应的检查点抑制剂。PD-1(nivolumab, brolimab, pidilizumab)、PDL-1(atezolizumab, avelumab, durvalumab)和CTLA-4(ipilimumab, tremelimumab)的抑制剂对于治疗某些肿瘤非常有效，但会引起神经肌肉副反应。这些事件包括重症肌无力(高等级发生率0.2%)、肌炎(高等级发生率0.2%)、周围神经病变(任何等级发生率5%)和中枢神经系统并发症(0.5%)。神经肌肉疾病的治疗可能会因为对潜在肿瘤的检查点抑制剂治疗而变得复杂，从而使得解决患者问题不能用简单的方案。 氟喹诺酮类药物与周围神经病之间的“医源性”关系已在2019年得到澄清。周围神经病已被确认为氟喹诺酮药物治疗的一种并发症。在审查了该问题后，尽管绝对和相对风险未知，美国食品药品监督管理局和欧洲药品管理局都发出了关于这种潜在副作用的警告。在一项针对1338900名成年人的流行病学研究中，将5357名发生周围神经病的患者与17285名无糖尿病的对照组进行了匹配(该研究排除了糖尿病患者)。与未暴露相比，目前口服氟喹诺酮药物与周围神经病的相对发生率增加相关(调整后的发生率比为1.47;95%CI 1.13-1.92)。当前口服氟喹诺酮药物每增加一天，可引起罹患周围神经病的风险增加3%，并且这种趋势在暴露后可持续180天。风险可取决于患者的年龄(对于60岁以上的患者而言最高)和累积剂量。由于许多情况下神经病变可能是特发性的或由研究中未评估的因素引起的，因此需要对这些相关性予以关注。然而，这些结果提醒从业者不要在老年患者中长期使用氟喹诺酮，并指出有必要评估患者的多发性神经病症状，包括其类型和因果关系。 当然，并非所有关于神经肌病的研究都是阳性结果。因此，认识失败的干预措施对于指导未来的发现非常重要。一个很好的例子是RESILIENT研究，这是一项由国际研究人员驱动的临床试验，该试验在患有包涵体肌炎的患者中使用了静脉注射的bimagrumab(一种肌肉生长抑制素抑制剂)。251名患者随机分配至bimagrumab(10mg/kg，3mg/kg或1mg /kg)治疗组或安慰剂组，每4周治疗1次，持续48周，所有患者均遵循常规锻炼程序。在第52周时，主要终点(6分钟步行距离)在所有组中均无差异。跌倒是最常见的不良事件，在所有患者组中均类似。6分钟步行距离在重复随访时显示出比预期更高的变异，62例接受安慰剂的患者在52周内下降了9.0 m(95%CI –30.2至12.2)，不及预期恶化的三分之一，这可能是由于定期锻炼所致。采用3 mg/kg和10mg/kg bimagrumab的患者在52周时的去脂体重增加，表明药物可能具有生物学活性。而对于10mg/kg的自我报告稳定者或包涵体肌炎身体机能评分改善者，去脂体重出现了增加。根据这项研究的结果，将来对包涵体肌炎患者的临床研究可以使用替代终点，譬如2分钟步行距离或定量肌肉MRI测量去脂体重。 2019年是神经肌肉病领域研究繁忙的一年，采用新型FcRn抑制剂治疗MG有效令人振奋，而胸腺切除术在非胸腺瘤全身型MG中的治疗价值再次得到验证，而由于新型免疫治疗引起的医源性MG也备受关注。目前，氟喹诺酮类药物引起多发性神经病的风险得到了更好的理解，60岁以上患者长期使用该类药物的风险得以强调。此外，bimagrumab研究的中性结果为包涵体肌炎的自然病史提供了重要的见解，也许表明定期运动疗法对于预防这种进行性肌病的恶化具有重要意义。 参考文献： Bril V. Important advances in neuromuscular research in 2019. Lancet Neurol. 2020;19(1):14-6. |
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