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T淋巴母细胞淋巴瘤/白血病（T lymphoblastic lymphoma/ leukemia，T-LBL/ALL）是起源于淋巴母细胞的高度侵袭性血液系统肿瘤，二者属于同一种生物学疾病。其临床表现为外周血及骨髓的侵犯、纵隔侵犯、肝脾淋巴结肿大，以及其他结外部位的受侵。疾病进展较快，诊断主要依赖于组织病理学、免疫表型、细胞遗传学等检查明确诊断。日前，在广州举行的 “回顾2019，展望2020，中华淋巴瘤高峰论坛暨POST-ASH会议”上，吉林省肿瘤医院的鲍慧铮教授做了“T淋母与T淋巴细胞白血病：回顾2019，展望2020”的报告。会后，《肿瘤瞭望》特邀请鲍慧铮教授为我们再次盘点过去一年内套细胞淋巴瘤领域的研究进展，以惠及各位读者。 T淋巴母细胞淋巴瘤/白血病分类 WHO根据T细胞在胸腺内分化阶段将T-LBL/ALL分为祖T、前体T、皮质-T和髓质T-ALL四个亚型。此外，2016年发现一类新的免疫学亚型为早T前体原始淋巴细胞白血病（early T-ceLL precursor ALL，ETP-ALL），诊断依赖流式免疫分型，此种亚型预后较差。目前已经确定了可以在T-ALL中突变的基因＞100个。其中NOTCH1和CDKN2A/2B，在超过50%的T-ALL病例中发生突变，另外还有很多转录因子的异常表达，正是这些遗传学的改变，导致了T-ALL的发生。 T-LBL/ALL预后因素 MRD状态与患者预后的关系是目前研究的热点，多个研究发现MRD阴性的患者EFS及OS明显更优，无论用何种方法检测MRD，无论达到MRD-的时间，无论何种细胞遗传学，无论何种细胞表型，MRD-均与更好的EFS或OS相关。另外，如果将MRD作为危险分层的指标，化疗d11、d24、W16应用PCR（10-4）检测MRD，d24、d11MRD均小于10-4为低危组，d24、W16均大于10-4为高危组，其余为中危，不同危险组的患者预后差别明显。3年DFS/OS低危：100%/100%；而高危：5.8%/45.1%。另外，基因突变也会影响患者的预后，既往研究发现 NOTCH1和/或 FBXW7 （N/F）突变的患者预后良好，而RAS和/或PTEN突变的患者预后更差，将这些基因突变情况整合起来分析， NOTCH1/FBXW7+且PTEN/RAS突变-患者的OS明显优于其他人群。 T淋巴母细胞淋巴瘤/白血病的治疗 目前多采用儿童样-ALL方案，儿童样方案与成人ALL方案的区别在于儿童方案应用更高累积剂量的非骨髓抑制的药物，同时在诱导治疗期间开始鞘内化疗，并接受更高的鞘内治疗累积剂量，治疗时间更长，出现的毒性反应多为门冬酰胺酶相关的毒性，如血栓、胰腺炎、骨坏死以及门冬酰胺酶相关过敏。而成人ALL方案给予更多累积剂量的骨髓抑制的药物，如柔红霉素及环磷酰胺，不良反应主要为骨髓抑制。55岁以上患者应用儿童样方案的完全缓解率低，而死亡率明显增高，因此对于应用该方案的患者年龄应加以限制。目前认为用于该方案年龄最好为45岁以下为宜。对于成人淋巴母细胞淋巴瘤的缓解后治疗，异基因造血干细胞移植更具优势。另外移植前行TBI和达到CR的患者明显预后更好，是OS和PFS的独立预测指标。而对于T-ALL患者MRD1（诱导开始后6周）状态对于患者是否行异基因移植具有明确的指导作用。从结果上看，在RFS和OS方面，MRD1＜10-3的患者并没有获益，而MRD1≥10-3确实从异基因干细胞移植中获益，早期MRD的检测至关重要，帮助我们决策是否后续给予异基因移植。 T淋巴母细胞淋巴瘤/白血病的新药进展 目前处于二线治疗的细胞毒类药物（如伊达比星、氟达拉滨等）、单克隆抗体类药物（如抗CD19、CD7单抗等）和分子靶向药物（如伊马替尼）在LBL患者尤其是复发/难治LBL患者应用越来越广。Nelarabine应用于39例复发/难治T-ALL/T-LBL患儿，5例获得CR，9例部分缓解。另一临床试验报道2例复发/难治T-ALL/LBL患儿使用Nelarabine后均获得CR。由于样本量较少，Nelarabine作用需进一步研究。约半数T-LBL患者存在NOTCH1突变，小分子γ分泌酶复合体是NOTCH1激活的关键酶，其抑制剂（GSI）为治疗复发/难治性T-LBL有效分子药物，Papayannidis等对小分子γ分泌酶复合体抑制剂PF-03084014Ⅰ期临床试验：PF-03084014抗T-ALL活性与抗实体瘤活性相似，在复发/难治T-ALL/LBL的疗效可进一步评估。LAT1抑制剂JPH203可降低白血病细胞增殖能力，并诱导瞬时自噬和凋亡，JPH203干扰mTORC1和AKT组成型激活，减少c-myc表达并触发与细胞死亡相关C/EBP同源蛋白（CHOP）转录因子介导的解折叠蛋白质应答；靶向LAT1可能是治疗致命T细胞恶性肿瘤的一种有效广谱佐剂。Benadiba等研究表明在鼠PTEN缺失的T细胞淋巴瘤模型及人T-ALL/LBL细胞系中CD71过表达，并提出针对铁代谢的治疗可能成T-ALL/LBL重要辅助治疗。 对于大多数复发/难治性（R/R）病例，干细胞移植仍然是唯一的治疗选择，因为目前没有新的注册药物用于此适应症。实际上，奈拉滨是唯一专门用于R/R T-ALL的药物。在注册研究中，奈拉滨的总体缓解率为41％至46％，一年后的总体存活率占缓解者的24-28％，这些结果表明，奈拉滨不足以作为挽救疗法，迫切需要开发新型药物，克服耐药，增加完全缓解。 展望 目前随着包括NSG等高通量测序技术的应用，让我们越来越多的了解T-LBL/ALL 基因层面的改变，这些改变相互关联，涉及信号通路，表观遗传，细胞周期等各个方面，目前在研的新药多数针对这些遗传学的改变，包括：IL7R，PI3K-AKT-mTOR，NOTCH1，BRD4 / MYC， CDK4 / CDK6，BCL2的小分子抑制剂，蛋白酶体抑制剂以及免疫治疗等，很多还处于临床前的研究，相信随着新药的不断出现以及与传统化疗或相互之间更加合理的组合，T-LBL/ALL的预后定会越来越好。 专家简介  鲍慧铮教授吉林省肿瘤医院淋巴血液科主任，主任医师，博士，硕士研究生导师 吉林省卫计委拔尖创新人才 CSCO淋巴瘤联盟专家委员会常委 中华医学会肿瘤学分会第十一届委员会淋巴血液学组委员 中华医学会肿瘤学分会第十一届委员会肿瘤转化医学学组委员 中国老年医学学会血液学分会第一届老年血液综合评估诊疗学术工作委员会副主委 中国女医师协会第一届血液专业委员会常委 吉林省医师协会第二届血液科医师分会副主任委员 中国抗癌协会第五届淋巴瘤专业委员会委员 中国医师协会肝癌专业委员会委员 中国临床肿瘤学会头颈肿瘤专家委员会委员 吉林省抗癌协会第一届肿瘤精准医学及药物治疗专业委员会 （来源：《肿瘤瞭望》编辑部） |
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