天冬氨酸用于调节血中葡萄糖水平的用途（专利）

天冬氨酸用于调节血中葡萄糖水平的用途 【专利摘要】本发明涉及天冬氨酸用于调节血中葡萄糖水平的用途和包含天冬氨酸等价物的组合物。 【专利说明】天冬氨酸用于调节血中葡萄糖水平的用途 [0001]本申请是2005年7月18日提交的发明名称为“天冬氨酸用于调节血中葡萄糖水平的用途”的中国专利申请200580031377.2的分案申请。 【技术领域】 [0002]本发明涉及使用具有高天冬氨酸含量的特定蛋白质和/或肽部分用于调节哺乳动物血浆葡萄糖浓度和增加胰岛素敏感性的制剂。 【背景技术】 [0003]高血糖是其中血中葡萄糖水平与约3.9-6.lmMol/l(70-110mg/100ml)的血中正常浓度相比升高的机体代谢状态。在饥饿时或消费高量的葡萄糖之后这些正常值趋向于在这一范围之外，但是哺乳动物机体有多种可获得的机制以维持葡萄糖稳态。 [0004]在消费葡萄糖源后具有异常高葡萄糖水平的人定义为患有“餐后高血糖反应”或“葡萄糖不耐受”。葡萄糖耐受不良可能导致禁食后葡萄糖水平升高，通常与葡萄糖代谢障碍有关。在被诊断为患有所谓的代谢综合征或X综合征、肥胖症和几种类型的糖尿病，如I型、II型和妊娠糖尿病的人中可以找到重要的实例。此外，表明承受高度精神压力和经历严重创伤、手术或患有急性病的患者，例如医院中重症监护病房(ICU)中接受的患者将其血糖水平控制在低于6.1mMol/l的能力有障碍，这可能是由于应激激素如皮质激素的作用。除了这些组以外，患有某些类型代谢遗传错误的人，例如患有丙酸血症、异戊酸血症、甲基丙二酸血症、含氧酸辅酶A硫解酶缺乏或其它硫解酶活性不足的人以及代谢系统发育不全的人，例如小婴儿通常经历血中餐后高血糖水平的时期。 [0005]餐后高血糖反应可能对健康和机体功能造成多种负面影响，特别是当其发生时间较长或当其与饥饿后血糖水平升高有关时。这些负面影响的实例是微血管水平和大血管水平上的心血管问题，视力障碍问题、肾脏问题、神经问题如神经病和认知障碍、对感染例如由酵母菌引起的感染的易感性增加，以及较急性影响如多尿、过度口渴和饥饿感。 [0006]胰岛素在机体功能特别是机体的葡萄糖代谢中发挥着关键作用。与胰高血糖素相反，胰岛素增加外周细胞，如骨骼肌、脂肪组织和肝脏、胰腺和心肌中的细胞对葡萄糖的摄取，并且其降低肝脏的糖异生。在食物，特别是含有葡萄糖源或蛋白质源的食物消费后，胰岛素由胰腺释放。当胰腺受到严重损害时，例如在I型糖尿病或胰腺炎中，胰岛素的释放可能受到损害。过一段时间后，特别是当餐后胰岛素释放下降与对胰岛素的敏感性下降都发生时，这将导致严重的健康问题。然后释放的胰岛素不导致细胞特别是机体外周细胞例如肌细胞吸收的葡萄糖增加。这也被称为“胰岛素抵抗”。 [0007]除了糖尿病之外，还有很多其它组患有胰岛素抵抗的人，如许多肥胖人和患有代谢综合征的人。此外，严重创伤或手术后以及在几种疾病如癌症和AIDS的严重期，也常观察到纯(net)胰岛素抵抗。胰岛素抵抗导致严重健康问题，特别是从长期来看，增加这些患者的发病和死亡风险。 [0008]尽管在高血糖期间，全身葡萄糖水平高，但有些组织仍遭受细胞内低的葡萄糖水平。为维持细胞内能量的稳态，在这种条件下，脂质或蛋白质将被用作能源。在消费的脂质或蛋白质的量不足的情况下，或者在机体储存的脂质没有适当地代谢的情况下，则发生瘦体重的分解代谢。在能量营养不良时，特别是当瘦体重进一步丧失时，则可能发生严重的并发症。因此，需要一种在能量营养不良的人，例如经历严重疾病的患者、严重肥胖患者和/或特别是在营养不良的糖尿病患者中增加胰岛素敏感性的营养产品。 [0009]新生儿特别是早产儿的代谢系统通常是发育不全的，其需要在短时间内适应新的营养方案。在出生前几天，甚至几个星期他们的体内发生了巨大变化，例如酶的表达、器官如肝脏、胰腺、肠道和肾脏以及肠道内容物的能力方面都发生巨大变化。当营养实践不适应他们的代谢能力时，可能观察到病症和疾病，例如血中葡萄糖水平异常的高或低。 [0010]过去十年来，西方的肥胖症和糖尿病患病程度大大增加，甚至儿童也易患这些疾病或病症。 [0011]现有技术中已经描述了寻找预防血浆中葡萄糖水平过低并同时降低餐后葡萄糖反应和/或降低胰岛素抵抗的营养产品的多种方法。 [0012]已经开发了消费后降低高血糖反应的营养产品。例如，据称通过加入可缓慢消化的碳水化合物源或通过加入纤维降低消化速率使餐后葡萄糖反应变平。此外，可以使用另一种释放替代碳水化合物，例如果糖的成分代替葡萄糖源，所述替代碳水化合物在消费后不直接导致血葡萄糖水平升高。W0-A-03/105882给出了其实例。但是，这些其它碳水化合物，特别是果糖不充分符合葡萄糖的独特代谢和生理学性质，并且怀疑其特别是高剂量时具有不期望的副作用，例如引起腹泻、高尿酸血症、对肝脏暂时能量储备的损害以及引起炎症反应。 [0013]现有技术中的另一种方法是调整蛋白质组成以增加胰岛素释放。具体而言，为此目的，提倡使用精氨酸以及亮氨酸、甘氨酸或苯丙氨酸进行添加。但该方法无法解决胰岛素抵抗的问题。甚至更多胰岛素的释放对已经处于高压下的胰腺造成挑战，因此该方法似乎并不是非常有效的方法。此外，认为较长时间内高血浆胰岛素水平倾向增加肥胖的风险以及后期发生胰岛素抵抗的风险。这对胰腺有问题以及一些肝脏有特定问题的患者，例如I型糖尿病、胰腺炎、肝硬化和肝炎患者而言尤其重要。 [0014]大多数可商购获得的用于糖尿病患者的全营养产品含有基于酪蛋白或大豆的蛋白质部分。特别是大豆基产品具有较好的餐后葡萄糖反应。其中蛋白质部分主要由大豆形成的产品的缺点是大豆的味道不受欢迎，而且不提供满足所有要求的最佳氨基酸特征(profile)，例如对患有高血糖症的患者，特别是患有低瘦体重的需要长时间进行强合成代谢的营养不良患者对必需氨基酸的量的要求。 [0015]US6，706，697公开了一种配制为散剂用于制备含有约15重量％果糖、10重量％菊糖的饮料的糖尿病和减重组合物，且其中所述饮料的蛋白质部分是约44重量％分离大豆蛋白和20重量％奶蛋白分离物的感官上更可接受的组合。奶蛋白分离物定义为从新鲜脱脂奶中分离的喷雾干燥的可溶性酪蛋白和乳清蛋白，其中所述酪蛋白和乳清蛋白的组合从奶中存在的全部蛋白质的同时分离获得，得到80:20的酪蛋白与乳清蛋白的混合物，提供约8重量％的天冬氨酸等价物。不利的是，US6，706，697建议的高量果糖的使用可能导致上述不期望的副作用。 [0016]US2004/0043013公开了一种代谢解偶联治疗活性剂(agent)的组合物，其含有至少4组活性剂中的一个或多个成员。实施例3-5分别公开了用于实现减重、治疗高脂血症和抑制II型糖尿病的制剂。这些制剂基本上分别由L-天冬氨酸与肌酸、丙酮酸和精氨酸的组合组成。这些制剂不提供必需氨基酸，也不包含葡萄糖等价物源。此外，US2004/0043013教导消费大量氨基酸，具有与其相关的缺点。肌酸对转硫途径中的一些酶具有有害的影响，相对昂贵的丙酮酸在液体配制品中容易分解，因此不是用于营养品中的有吸引力的成分，精氨酸强烈地刺激胰岛素的释放，相关的问题是给胰腺施加压力并增加发生胰岛素抵抗的风险。 [0017]鉴于上述健康问题的严重程度以及现有技术中公开的方案的低成功率，仍然需要这样的营养制剂或饮食方案，即其因具有令人愉悦的感官性质、适合正常的日常生活和饮食惯例、避免对胰腺施加额外压力、甚至可能减轻胰腺的任务、没有不期望的副作用，特别是在消费食物之后使血糖水平正常化并增加对胰岛素的敏感性而易于遵从。  【发明内容】  [0018]已发现，高量的天冬氨酸等价物，特别是在相对没有谷氨酸等价物存在下，增加外周细胞的葡萄糖摄取并改善肝脏对饮食葡萄糖消费的反应。结果，哺乳动物机体内餐后葡萄糖反应以及胰岛素抵抗下降，从而可以有效预防和治疗糖尿病。 [0019]根据本发明，在消费含有葡萄糖的膳食同时或之前几分钟直至一小时内使用添加天冬氨酸等价物的完全食品或富含天冬氨酸等价物的补充剂可以有利地增强哺乳动物从血液中摄取葡萄糖的能力。在两种情况下，富含天冬氨酸的营养品或药物制剂对患有高血糖特别是餐后和手术后高血糖和/或胰岛素抵抗的人的血糖水平都具有有利的影响。实施例7显示富含天冬氨酸的食物和具有高的天冬氨酸与谷氨酸比例的食物使摄取含有葡萄糖的食物之后的血糖水平变平较快发生。 [0020]尽管使用含有天冬氨酸和谷氨酸的物质例如大豆用于对抗以上提及的一些与高血糖和胰岛素抵抗相关的继发病症是现有技术中已知的，但是该作用却从未被归因于单个氨基酸，更没有被归因于天冬氨酸及其与谷氨酸的比例。 [0021]使用本发明，可以向患有高血糖特别是餐后和术后高血糖和/或患有胰岛素抵抗的患者给予一种营养组合物，其富含天冬氨酸和/或其中天冬氨酸与谷氨酸的重量比被选择是高的且其中(必需)氨基酸特征可以被调整以满足患者病症的需要，并且其具有感官上可接受的性质。 [0022]现发现，可以使含有天冬氨酸等价物的量最大为10.4重量％的产品，例如US6, 706，697中教导的产品中进一步富集天冬氨酸等价物，以在治疗和预防糖尿病时获得最大成功。 [0023]因此，以现有的知识，例如可能将大豆有利的高天冬氨酸含量与其它富含天冬氨酸的蛋白质、二肽和/或天冬氨酸盐组合以进一步增强葡萄糖摄取，并同时使产品的感官性质和氨基酸含量达到适应该患者特征的最佳水平。还可能从除大豆之外的其它物质源选择蛋白质以开发用于控制餐后葡萄糖反应的产品，其中高天冬氨酸含量以及还优选高天冬氨酸与谷氨酸比例作为选择标准。 [0024]因此，本发明的目的是提供调节哺乳动物血浆葡萄糖浓度和/或增加胰岛素敏感性的营养或药物组合物，其中所述营养或药物组合物含有蛋白质部分，所述蛋白质部分含有至少10.8重量％的天冬氨酸等价物，其中至少部分由含有至少12.0重量％，优选至少12.3重量％天冬氨酸等价物的天冬氨酸源提供。优选所述蛋白质部分还含有谷氨酸等价物，天冬氨酸等价物与谷氨酸等价物(asp:glu)的重量比为0.41:1-5:1。 [0025]这样的含有至少12.0重量％的天冬氨酸源可以是完整蛋白质、蛋白质分离物、浓缩物或水解产物和/或游离天冬氨酸等价物。如果含有至少12.0重量％的天冬氨酸源是蛋白质、蛋白质分离物、浓缩物或水解产物，优选它以所述蛋白质部分的5-100重量％，更优选8-70重量％，更优选10-60重量％的量存在。当多于一种含有至少12.0重量％天冬氨酸的蛋白质存在时，以上数字适用于这些蛋白质的和。如果天冬氨酸源由游离天冬氨酸等价物构成，则优选其以0.2-9重量％，更优选0.5-6重量％的量存在。 [0026]因此，本发明的另一个目的是提供一种含有蛋白质部分的营养组合物，其中基于所述蛋白质部分的重量计，所述蛋白质部分含有至少10.8重量％的天冬氨酸等价物。更优选所述蛋白质部分还含有谷氨酸等价物，其中天冬氨酸等价物与谷氨酸等价物的重量比为0.41:1-5:1,更优选低于2:1。优选所述蛋白质部分含有冬氨酸等价物的第一和第二源，其中所述第一源是完整蛋白质、蛋白质分离物、浓缩物或水解产物，且其中第二源与第一源不同。例如其可以是另一种蛋白质或蛋白质衍生的物质或游离天冬氨酸等价物。 [0027]本发明的另一个目的是提供调节哺乳动物血浆葡萄糖浓度和/或增加胰岛素敏感性的营养或药物组合物，其中所述营养或药物组合物含有至少一种蛋白质部分，所述蛋白质部分具有0.41:1-5:1，优选0.58:1-2:1的高的天冬氨酸等价物与谷氨酸等价物的重量比。 [0028]优选含有天冬氨酸等价物的营养或药物组合物与含有葡萄糖等价物的膳食同时给予或在其之前最多60分钟内给予。 [0029]本发明的另一个目的是提供用于调节有此需要的哺乳动物中血浆葡萄糖浓度和/或增加胰岛素敏感性的方法，特别是用于治疗和预防糖尿病和高血糖，特别是餐后和术后高血糖和/或胰岛素抵抗的方法，所述方法包括将本发明的营养或药物组合物给予所述哺乳动物。 [0030]本发明涉及以下方面: [0031]第I项.组合物在制备用于调节哺乳动物血浆葡萄糖浓度和/或增加胰岛素敏感性和/或治疗和/或预防糖尿病、高血糖和/或胰岛素抵抗的产品中的用途，其中所述组合物包含蛋白质部分，所述蛋白质部分含有至少10.8重量％的天冬氨酸等价物。 [0032]第2项.根据第I项的用途，其中所述蛋白质部分含有天冬氨酸等价物的第一源和天冬氨酸等价物的第二源，所述第一源选自完整蛋白质、蛋白质分离物、蛋白质浓缩物和蛋白质水解产物；并且所述第二源与所述第一源不同。 [0033]第3项.根据第I或2项的用途，其中所述哺乳动物患有一种或多种由葡萄糖不耐受或胰岛素抵抗导致的继发性疾病或病症，所述疾病或病症选自心血管疾病特别是动脉粥样硬化和微血管问题、脑血管问题特别是短暂性缺血事件和脑血管事件、肾病、肥胖症、儿童肥胖症、视力障碍、高血压和组织或器官功能丧失、免疫功能障碍、性器官功能障碍特别是性欲障碍、分解代谢特别是创伤后、手术后或诸如癌症、感染、包括和四肢坏疽类问题、获得性免疫缺陷综合征、糖尿病、HbAlC水平升高、慢性炎症、慢性阻塞性肺病以及肝病的疾病的严重期中的分解代谢。[0034]第4项.根据第I或2项的用途，其中所述蛋白质部分含有来自选自肉、奶乳清和肝脏的动物源的蛋白和来自选自大豆、羽扇豆、豌豆、菜豆和马铃薯的植物源的蛋白。 [0035]第5项.根据第I或2项的用途，其中所述植物源蛋白和所述动物源蛋白是水解的，水解程度优选为5-70% ;和/或其中所述植物源蛋白与所述动物源蛋白的重量比为4:1-1:4，更优选为 3:1-1:3。 [0036]第6项.根据第I或2项的用途，其中所述蛋白质部分含有富含乳白蛋白的乳清和/或马铃薯蛋白。 [0037]第7项.根据第I或2项的用途，其包含的所述天冬氨酸等价物与葡萄糖等价物的重量比为0.037:1-2:1，更优选为0.045:1-1.8:1，更优选为0.050:1-1.5:1，最优选0.060:1-1:1。 [0038]第8项.根据第I项的用途，其用于治疗用以治疗患有或有发生高血糖、胰岛素抵抗或儿童肥胖症或糖尿病风险的婴儿的产品，其中乳或奶蛋白的量为所述蛋白质部分的至少50重量％,并且其中所述蛋白质部分的天冬氨酸等价物(asp)与谷氨酸等价物(glu)的重量比 asp:glu 为 0.41:1-5:1。 [0039]第9项.根据第I项的用途，所述组合物为乳制品，所述乳制品含有至少80重量％的分离自牛、水牛、骆驼、马、山羊和绵羊的奶的乳蛋白；和豌豆蛋白、马铃薯蛋白或α-乳白蛋白。 [0040]第10项.根据第8或9项的用途，其中所述组合物包含提供所述产品中总能量的30-42%的脂质，或者其中所述组合物为含有6-12.5能量％蛋白质部分、28-50能量％可消化碳水化合物、40-52能量％脂质部分的婴儿配制品。 [0041]第11项.根据第1、2、8或9项的用途，所述组合物包含表现出低于90，优选为15-70，更优选为25-55的血糖指数的碳水化合物部分。 [0042]第12项.根据第1、2、8或9项的用途，所述组合物包含不同于葡萄糖的单糖，所述单糖的量优选为所述组合物中的所述可消化碳水化合物部分的1-40重量％。 [0043]第13项.根据第1、2、8或9项的用途，所述组合物包含果糖，所述果糖的量为所述组合物中的所述可消化碳水化合物的0.1-20重量％ ;和/或其中葡萄糖/果糖的重量比为高于2:1，优选5:1-100:1，更优选10:1-50:1。 [0044]第14项.根据第1、2、8或9项的用途，所述组合物包含胍乙酸或2_胍基丙酸，所述胍乙酸或2-胍基丙酸的量优选为每日剂量低于2g，更优选每日剂量为0.1-lg。 [0045]第15项.根据第1、2、8或9项的用途，所述组合物为供患者管饲和吸食的液体形式。 [0046]第16项.根据第1、2、8或9项的用途，所述组合物包含精氨酸，所述精氨酸的量低于所述蛋白质部分的4.0重量％，并且其中所述组合物包含L-鸟氨酸和/或L-瓜氨酸，优选精氨酸加鸟氨酸和任何瓜氨酸的量是所述蛋白质部分的至少3.0重量％，特别是至少 4.0重量％ ;和/或其中L-鸟氨酸/瓜氨酸的比大于I，优选大于5。 [0047]第17项.根据第1、2、8或9项的用途，其中所述组合物含有至少两个单独部分，其中第一部分含有所述蛋白质部分的至少一部分，所述部分含有至少10.8重量％的天冬氨酸等价物，而第二部分含有所述碳水化物部分的至少一部分，所述两部分依次给予，且其中所述第一部分与含有所述碳水化合物部分的部分同时给予或在其之前最多60分钟给予。[0048]第18项.组合物，其包含蛋白质部分，所述蛋白质部分含有至少10.8重量％的天冬氨酸等价物。 [0049]第19项.根据第18项的组合物，其中所述蛋白质部分含有天冬氨酸等价物的第一源和天冬氨酸等价物的第二源，所述第一源选自完整蛋白质、蛋白质分离物、蛋白质浓缩物和蛋白质水解产物；并且所述第二源与所述第一源不同。 [0050]第20项.根据第18或19项的组合物，其中所述蛋白质部分含有来自选自肉、奶乳清和肝脏的动物源的蛋白和来自选自大豆、羽扇豆、豌豆、菜豆和马铃薯的植物源的蛋白。 [0051]第21项.根据第18或19项的组合物，其中所述植物源蛋白和所述动物源蛋白是水解的，水解程度优选为5-70%;和/或其中所述植物源蛋白与所述动物源蛋白的重量比为4:1-1:4，更优选为 3:1-1:3。 [0052]第22项.根据第18或19项的组合物，其中所述蛋白质部分含有富含乳白蛋白的乳清和/或马铃薯蛋白。 [0053]第23项.根据第18或19项的组合物，其包含的所述天冬氨酸等价物与葡萄糖等价物的重量比为0.037:1-2:1,更优选为0.045:1-1.8:1,更优选为0.050:1-1.5:1,最优选 0.060:1-1:1。 [0054]第24项.根据第18或19项的组合物，其为乳制品，所述乳制品含有至少80重量％的分离自牛、水牛、骆驼、马、山羊和绵羊的奶的乳蛋白；和豌豆蛋白、马铃薯蛋白或α-乳白蛋白。 [0055]第25项.根据第18或19项的组合物，其中所述组合物包含提供所述产品中总能量的30-42%的脂质，或者其中所述组合物为含有6-12.5能量％蛋白质部分、28-50能量％可消化碳水化合物、40-52能量％脂质部分的婴儿配制品。 [0056]第26项.根据第18或19项的组合物，其包含表现出低于90，优选为15_70，更优选为25-55的血糖指数的碳水化合物部分。 [0057]第27项.根据第18或19项的组合物，其包含不同于葡萄糖的单糖，所述单糖的量优选为所述组合物中的所述可消化碳水化合物部分的1-40重量％。 [0058]第28项.根据第18或19项的组合物，其包含果糖，所述果糖的量为所述组合物中的所述可消化碳水化合物的0.1-20重量％ ;和/或其中葡萄糖/果糖的重量比为高于2:1，优选 5:1-100:1，更优选 10:1-50:1。 [0059]第29项.根据第18或19项的组合物，其包含胍乙酸或2_胍基丙酸，所述胍乙酸或2-胍基丙酸的量优选为每日剂量低于2g，更优选每日剂量为0.1-lg。 [0060]第30项.根据第18或19项的组合物，其为供患者管饲和吸食的液体形式。 [0061]第31项.根据第18或19项的组合物，其中所述组合物包含精氨酸，所述精氨酸的量低于所述蛋白质部分的4.0重量％，并且其中所述组合物包含L-鸟氨酸和/或L-瓜氨酸，优选精氨酸加鸟氨酸和任何瓜氨酸的量是所述蛋白质部分的至少3.0重量％，特别是至少4.0重量％ ;和/或其中L-鸟氨酸/瓜氨酸的比大于I，优选大于5。 [0062]第32项.根据第18或19项的组合物，其中所述组合物含有至少两个单独部分，其中第一部分含有所述蛋白质部分的至少一部分，所述部分含有至少10.8重量％的天冬氨酸等价物，而第二部分含有所述碳水化物部分的至少一部分，所述两部分依次给予，且其中所述第一部分与含有所述碳水化合物部分的部分同时给予或在其之前最多60分钟给予。【具体实施方式】 [0063]天冬氨酸、谷氨酸 [0064]认为氨基酸天冬氨酸、天冬酰胺、谷氨酸和谷氨酰胺在哺乳动物中是非必需氨基酸，因为哺乳动物机体当需要时具有合成这些氨基酸的代谢能力。生理学活性异构体是L-型，内源性氨基酸通常与它们的酮式类似物草酰乙酸(对于天冬氨酸)和α-酮戊二酸(对于谷氨酸)处于平衡之中。天冬酰胺和谷氨酰胺在体内可以分别与天冬酰胺酶和谷氨酰胺酶相互作用而分别被水解为天冬氨酸和谷氨酸并释放氨基。天冬氨酸和谷氨酸有时被认为是神经毒素。 [0065]在施用氨基酸含量标准分析法中，天冬酰胺和谷氨酰胺容易被水解，这是在蛋白质的氨基酸组成中通常不提供单独量的天冬酰胺而是提供天冬酰胺和天冬氨酸之和的量的原因。该情况同样适用于谷氨酰胺。 [0066]为本文的目的，“天冬氨酸等价物”定义为在体内能够直接释放L-天冬氨酸或者在该等价物被经口或经肠消费例如经管饲消费的情况下在消化、吸收和肝脏代谢转化后能够释放L-天冬氨酸的成分。天冬氨酸等价物的实例是含有L-天冬氨酸和/或L-天冬酰胺的蛋白质或肽，合成或从天然物质提取的游离氨基酸，所述游离氨基酸的盐例如与金属离子如钠、钾、锌、钙、镁形成的盐或者与其它化合物如其它氨基酸、肉碱、牛磺酸或季铵化合物如胆碱或甜菜碱形成的盐，所述氨基酸的酯化形式如含有与羧酸基团之一结合的酰基基团的化合物或有机分子如丙酮酸产生的酯，以及其中烷基或酰基与伯氮原子连接的所述游离氨基酸的衍生物。因此，天冬氨酸等价物包括具有式 [0067]R1NH-CH (COR2) - [CH2] n-C0_0R3 或 R1-NH-CH (COR2) - [CH2] n-C0_NHR3 的任何化合物以及阴离子和阳离子盐和两性离子，其中n=l，R1是H、(取代的)烷基或酰基(包括C-肽基)，R2是OH、OR3, NHR3, N-肽基，且R3是H、(取代的)烷基或酰基。相同的情况适于谷氨酸等价物，只是n=2。优选通过完整蛋白质的水解获得肽。酮式类似物草酰乙酸及其衍生物由于可能发生的技术(加工)和稳定性问题因而是不太适合的包含于营养产品中的形式。 [0068]剂量以L-天冬氨酸的克数给出。替代组分的等价物剂量可以通过使用相同摩尔量计算并用替代组分的分子量校正。计算时肽和蛋白质中的残基对氨基酸链中缺少的水分子进行校正。所有的等价物以其完全形式即水解形式，包含水分子对总重量作贡献。 [0069]“谷氨酸等价物”的定义与天冬氨酸等价物的定义相似。它们包括含有L-谷氨酸和/或L-谷氨酰胺的蛋白质或肽、合成的或从天然物质提取的游离谷氨酸和谷氨酰胺氨基酸、所述游离氨基酸的盐形式等。N-乙酰谷氨酰胺和N-乙酰谷氨酸也是合适的形式。在说明书和权利要求书中，剂量均以L-谷氨酰胺的克数给出，在肽和蛋白质组分的情况下所述等价物因缺少水分子而进行校正。 [0070]天冬氨酸和谷氨酸等价物基于总营养或药物组合物计算。如果所述组合物由不同部分组成，则不同部分中的这些等价物的量应该相加。 [0071]在本文中，“游离天冬氨酸等价物”或“游离谷氨酸等价物”理解为包含天冬氨酸、天冬酰胺、谷氨酸和谷氨酰胺、它们的游离酸以及阴离子形式和盐如碱金属盐、碱土金属盐、铵盐、取代的铵盐和两性物质；所述酸分别用它们的酸名称或其阴离子名称例如用天冬氨酸或天冬氨酸根以及谷氨酸或谷氨酸根表示，两者没有不同。游离的天冬氨酸等价物和游离的谷氨酸等价物还分别包括含有至少一分子天冬氨酸或谷氨酸的二肽。该二肽作为天冬氨酸源和谷氨酸源，在其被使用的浓度范围内不应该有独立的生物学作用。 [0072]但是，优选使用L-天冬氨酸或其衍生物而不是L-天冬酰胺或其衍生物，以防止加工过程中产生不期望的副产物，特别是天冬氨酸等价物以游离形式即非寡肽或多肽形式包含时。L-天冬氨酸的合适形式是与金属如钠、钾、钙、锌和镁形成的盐或与氨基酸如L-赖氨酸和L-组氨酸形成的盐。 [0073]天冬氨酸盐的量不允许超过所述营养制剂的9重量％，优选低于6重量％，特别是当蛋白质部分以液体形式给予患者时，单个天冬氨酸的量各自不应该超过4.8重量％以避免电解质失衡。例如钾的量通常每IOOml低于400mg，优选50 - 250mg，最优选100_180mg。镁的量通常每IOOml低于200mg，优选10_120mg，更优选12_80mg。另外，含有一个或多个天冬氨酸基团的二肽也合适，但不是优选实施方案。另外，替代源是植物提取物如甘蔗提取物，特别是富含天冬氨酸和甜菜碱的提取物或马铃薯提取物。通过至少部分水解，天冬氨酸部分可更迅速地被患者利用。 [0074]由于其在对抗上述病症中的重要性，天冬氨酸等价物的量可以进一步增加，但蛋白质部分应该不高于95重量％。基于蛋白质部分的重量计，所述蛋白质部分优选含有至少 10.8重量％的天冬氨酸，优选11.0-70重量％，更优选11.5-50重量％，更优选11.8-45重量％，更优选12.0-40重量％，最优选12.5-36重量％，特别是12.8-30重量％，更特别是低于25重量％的天冬氨酸等价物。特别优选含有高于13.0重量％，更优选高于14.0重量％天冬氨酸等价物的蛋白质部分。 [0075]本发明的蛋白质部分优选包含迅速消化并吸收因此在体内可利用的天冬氨酸部分。这可以通过包含迅速通过胃并对消化酶如胃蛋白酶、胰蛋白酶和胰凝乳蛋白酶的活性要求不高形式的天冬氨酸等价物的至少一部分来实现。因此，在一个实施方案中，优选至少一部分，优选至少0.2重量％，更优选至少0.5重量％，更优选至少0.7重量％，最优选至少 1.0重量％，特别至少1.5重量％的天冬氨酸等价物是合成或分离的氨基酸和/或其盐或酯和/或含有至少一分子天冬氨酸等价物的二肽。 [0076]此外，基于蛋白质部分的重量计，本发明的蛋白质部分优选含有0.2-30重量％的谷氨酸等价物，优选量为2.0-25.0重量％，更优选4.0-22.0重量％，更优选5.0-22.0重量％，最优选8.0-21.0重量％，特别是10.0-20.5重量％。有时优选含有12.0-18重量％谷氨酸等价物的蛋白质部分。 [0077]根据本发明，相对高的天冬氨酸等价物(asp)与谷氨酸等价物(glu)重量比具有有益的效果。特别是在婴幼儿产品中，天冬氨酸等价物与谷氨酸等价物的重量比至关重要。因此，所述蛋白质部分的asp:glu重量比为0.41:1-5:1,优选为0.45:1-4:1,更优选0.50:1-3:1，特别是0.53:1-2:1。在另一个实施方案中，特别是对于产品基本由大豆基蛋白质组成，优选闻于所述蛋白质部分的50重量％，更优选闻于60重量％，最优选闻于70重量％的情况下，优选甚至更高的天冬氨酸等价物与谷氨酸等价物的重量比。然后，优选所述蛋白质部分具有优选0:58:1-2:1，优选0.59:1-1.8:1，更优选0.60:1-1.6:1，更优选 0.62-1.4:1，最优选0.70:1-1.2:1的天冬氨酸等价物与谷氨酸等价物的重量比。 [0078]很明显，对本发明的产品设定的标准被满足的程度越高获得的结果则越好。特别地，对于总氨基酸组成和包含与葡萄糖部分相比可被产品消费者更迅速利用的天冬氨酸等价物源而言，这是事实。 [0079]蛋白质部分；氨基酸特征 [0080]本发明的说明书和权利要求书中使用的“蛋白质部分”定义为产品中所有蛋白质、肽和氨基酸的总和，蛋白质也理解为蛋白质分离物、浓缩物和/或水解产物。蛋白质部分当满足以下条件时有效: [0081]除了关于天冬氨酸和谷氨酸等价物的量的条件之外，在蛋白质部分被消化后将可以被哺乳动物生物体利用的蛋白质部分中的必需氨基酸如甲硫氨酸、支链氨基酸缬氨酸、亮氨酸和异亮氨酸，还有赖氨酸、酪氨酸、苯丙氨酸、组氨酸、苏氨酸、色氨酸的量应该提供足以保证合成代谢和机体功能的量。 [0082]特别地，已经发现L-甲硫氨酸、L-赖氨酸和L-亮氨酸的量是关键的。除了患者患有肿瘤生长的情况之外，L-甲硫氨酸的量优选为蛋白质部分的1.5-4重量％，更优选为 1.7-3.3重量％。然后蛋白质部分中的L-甲硫氨酸和L-半胱氨酸的量的和优选高于蛋白质部分的2.7重量％，更优选高于2.9重量％，最优选3.5-8重量％。在患有纯胰岛素抵抗和/或高血糖的患者也患有肿瘤生长的情况下，优选蛋白质部分不补充L-甲硫氨酸。 [0083]患有丙酸血症的患者不耐受高量的异亮氨酸、缬氨酸、甲硫氨酸和苏氨酸，其在饮食中被分解代谢为丙酸。用本发明的产品，耐受量可以增加。因此，蛋白质部分中的这些氨基酸的总量高于蛋白质部分的10重量％，优选12-30重量％，更优选16-26重量％。患有甲基丙二酸血症的患者使用的产品遵循相同标准。 [0084]L-赖氨酸的量优选为蛋白质部分的5.5-15重量％,更优选为6.6-12重量％,最优选为7.1-11重量％。但是，如果要给予患有戊二酸血症的患者，则赖氨酸的量必须低于蛋白质部分的7重量％，优选5.5-6.9重量％。在这种情况下，色氨酸水平应该低于蛋白质部分的1.7重量％，优选1.3-1.6重量％。 [0085]为避免给药时大量胰岛素释放，蛋白质部分中的精氨酸、甘氨酸和苯丙氨酸浓度必须相对低。 [0086]精氨酸的量优选低于蛋白质部分的7.9重量％,更优选低于7.8重量％,更优选低于7.0重量％,最优选低于6.0重量％。产品中L-精氨酸与L-赖氨酸的比例将通常为0.4:1-1.43:1，优选0.5:1-1.40:1，特别是在要给予小婴儿的产品中该比例优选为1:1-1.40:1。产品中的天冬氨酸等价物与L-精氨酸的比例优选高于1.4，更优选为1.5-5，最优选为1.6-3.0，以获得最大效果和平衡的氨基酸特征。 [0087]L-甘氨酸的量优选高于蛋白质部分的3.5重量％，优选3.6-4.5重量％，更优选低于4.2重量％。Asp/Gly的重量比优选为2.8:1-100:1, Asp/Phe的重量比优选为2.4:1-100:1。特别是L-丝氨酸的量必须大于L-甘氨酸的量的至少1.5倍。优选L-丝氨酸/L-甘氨酸比例大于2.0:1，更优选为至少2.3:1。这可以通过加入相对于L-甘氨酸而言含有大量L-丝氨酸的蛋白质和/或通过加入合成的L-丝氨酸或含有L-丝氨酸的二肽来实现。 [0088]L-苯丙氨酸的量优选低于蛋白质部分的5.6重量％,更优选低于5.3重量％。也是由于过甜，天冬甜素不适合作为天冬氨酸源。 [0089]本发明产品的蛋白质部分中的亮氨酸的量为7.7-13重量％。患有异戊酸血症的人期望的亮氨酸水平低于10重量％，优选低于9.0重量％。对于发育不全和/或代谢功能障碍的人如小婴儿、早产儿和患有严重肝功能障碍的人，天冬氨酸与亮氨酸的重量比优选为0.85:1-1.5:1，更优选为 0.88:1-1.4:1，更优选为 0.9:1-1.1:1，最优选为 0.95:1-1.04:1。为使天冬氨酸与亮氨酸的量保持平衡，建议将一部分量的亮氨酸作为α-酮异己酸包含。就效果和味道而言，该组分是如氨基酸或鸟氨酸或甜菜碱等组分的优异平衡离子。 [0090]特别优选在制备用于治疗代谢紊乱的产品中使用满足本发明的天冬氨酸等价物水平的蛋白质部分，其中所述蛋白质部分还包含以下之一:a)7.7-19重量％所有支链氨基酸的总和山)7.7-9.0重量％亮氨酸和3.6-4.5重量％甘氨酸；c) 16-26重量％异亮氨酸、甲硫氨酸、缬氨酸和苏氨酸的总和；和d)5.5-6.9重量％赖氨酸和1.3-1.6重量％色氨酸,其中数字基于蛋白质部分的重量计。 [0091]L-组氨酸的量优选为蛋白质部分的2.3-4重量％，更优选2.5_3.2重量％。蛋白质部分中丙氨酸的量通常为4.8-8重量％，优选为5.1-7.5重量％，更优选5.3-7.0重量％。 [0092]含有胍基的有机分子可以有益地包含在产品中。但是，建议不包含游离精氨酸或其等价物如盐或含有L-精氨酸的小肽。而可以包含少量的胍乙酸或3-胍基丙酸，例如其量为每日剂量低于2g，优选每日剂量为0.Ι-lg。在液体产品中3-胍基-丙酸是优异源，其浓度通常为0.005-0.05重量％。因此优选不包含或仅包含相对少量的肌酸，使得肌酸/天冬氨酸等价物在蛋白质部分中的重量比低于0.2:1，优选甚至低于0.1:1，更优选甚至低于0.5:1,以避免肌酸对转硫途径中一些酶的潜在有害作用。产品必须对高血糖和/或胰岛素抵抗的一些继发性副作用例如一些血管病症如高血压和勃起功能障碍有作用是重要的。 [0093]作为甲硫氨酸源，可以使用合成的L-甲硫氨酸、其盐如与碱金属、钙、镁、锌或有机酸如柠檬酸或苹果酸或氨基酸如天冬氨酸形成的盐。优选使用味道好于合成的L-甲硫氨酸的形式。合适的形式为酰基化甲硫氨酸如EP0758852和US1560000中公开的N-乙酰甲硫氨酸，US5，430，064中公开的甲硫氨酸类似物。可以将少量的甲硫氨酸作为锌甲硫氨酸复合物形式适当地加入。为避免锌的总剂量超过每日lOOmg，锌甲硫氨酸的量应低于蛋白质部分的I重量％。 [0094]实施方案 [0095]在本发明的一个实施方案中，营养或药物制剂含有富含天冬氨酸的第一源的蛋白质部分和不同于第一源的富含天冬氨酸的第二源，所述富含天冬氨酸的第一源即蛋白质、蛋白质浓缩物、分离物或水解产物或者甚至是游离天冬氨酸等价物，其中所述富含天冬氨酸的第一源含有高于12.0重量％，优选至少12.3重量％的天冬氨酸等价物。天冬氨酸等价物的第二源可以是另一种蛋白质，优选含有至少7.8重量％，更优选至少8.0重量％，更优选至少9.0重量％，更优选至少10.0重量％，更优选至少10.5重量％的天冬氨酸等价物。在需要天冬氨酸从饮食中迅速吸收入血液的情况下，选择游离天冬氨酸等价物作为第一源特别有利。富含天冬氨酸的第一源的其它优选选择是富含乳白蛋白的乳清和马铃薯蛋白。 [0096]优选所述制剂含有至少两种蛋白质。为同时满足所有这些营养标准，似乎植物源蛋白和动物源蛋白的组合最为合适。此外，似乎以这种方式所述蛋白源得到的味道比当使用仅由植物源蛋白组成的蛋白质时好得多。植物源蛋白和动物源蛋白组合使用，特别是当至少一种蛋白质被部分水解的情况下，可使天冬氨酸等价物迅速被利用。如果蛋白质被部分水解，特别是在液体制剂的情况下，则优选其是植物源蛋白，而动物源蛋白可以是非水解或仅轻度水解的，以增加蛋白质的溶解度并获得在加工中特别是加热中也稳定的液体。水解程度优选为5-70%，更优选为8-60%，最优选为11-50%。植物源蛋白与动物源蛋白的重量比优选为4:1-1:4，更优选为3:1-1:3，最优选为2:1-1:2。 [0097]表1提供一些可比较数据，阐述本发明的蛋白质组合物与现有技术中已知的单个蛋白质之间的差异。 [0098]表1:普通成分的氨基酸组成(蛋白质部分的重量％) [0099] 【权利要求】 1.组合物在制备用于调节哺乳动物血浆葡萄糖浓度和/或增加胰岛素敏感性和/或治疗和/或预防糖尿病、高血糖和/或胰岛素抵抗的产品中的用途，其中所述组合物包含蛋白质部分，所述蛋白质部分含有至少10.8重量％的天冬氨酸等价物。 2.根据权利要求1的用途，其中所述蛋白质部分含有天冬氨酸等价物的第一源和天冬氨酸等价物的第二源，所述第一源选自完整蛋白质、蛋白质分离物、蛋白质浓缩物和蛋白质水解产物；并且所述第二源与所述第一源不同。 3.根据权利要求1或2的用途，其中所述哺乳动物患有一种或多种由葡萄糖不耐受或胰岛素抵抗导致的继发性疾病或病症，所述疾病或病症选自心血管疾病特别是动脉粥样硬化和微血管问题、脑血管问题特别是短暂性缺血事件和脑血管事件、肾病、肥胖症、儿童肥胖症、视力障碍、高血压和组织或器官功能丧失、免疫功能障碍、性器官功能障碍特别是性欲障碍、分解代谢特别是创伤后、手术后或诸如癌症、感染、包括和四肢坏疽类问题、获得性免疫缺陷综合征、糖尿病、HbAlC水平升高、慢性炎症、慢性阻塞性肺病以及肝病的疾病的严重期中的分解代谢。 4.根据权利要求1或2的用途，其中所述蛋白质部分含有来自选自肉、奶乳清和肝脏的动物源的蛋白和来自选自大豆、羽扇豆、豌豆、菜豆和马铃薯的植物源的蛋白。 5.根据权利要求1或2的用途，其中所述植物源蛋白和所述动物源蛋白是水解的，水解程度优选为5-70% ;和/或其中所述植物源蛋白与所述动物源蛋白的重量比为4:1-1:4，更优选为3:1-1:3。 6.根据权利要求1或2的用途，其中所述蛋白质部分含有富含乳白蛋白的乳清和/或马铃薯蛋白。 7.根据权利要求1或2的用途，其包含的所述天冬氨酸等价物与葡萄糖等价物的重量比为0.037:1-2:1,更优选为0.045:1-1.8:1,更优选为0.050:1-1.5:1,最优选0.060:1-1:1。 8.根据权利要求1的用途，其用于治疗用以治疗患有或有发生高血糖、胰岛素抵抗或儿童肥胖症或糖尿病风险的婴儿的产品，其中乳或奶蛋白的量为所述蛋白质部分的至少50重量％，并且其中所述蛋白质部分的天冬氨酸等价物(asp)与谷氨酸等价物(glu)的重量比asp:glu 为 0.41:1-5:1。 9.根据权利要求1的用途，所述组合物为乳制品，所述乳制品含有至少80重量％的分离自牛、水牛、骆驼、马、山羊和绵羊的奶的乳蛋白；和豌豆蛋白、马铃薯蛋白或α-乳白蛋白。 10.组合物，其包含蛋白质部分，所述蛋白质部分含有至少10.8重量％的天冬氨酸等价物。 【文档编号】A61P3/10GK103734746SQ201310722533 【公开日】2014年4月23日 申请日期:2005年7月18日 优先权日:2004年7月19日 【发明者】罗伯特·约翰·约瑟夫·哈格曼 申请人:纽崔西亚公司。