在上个世纪70年代，科学家发明了膜肺（ECMO）。 膜肺的本质是一种人工肺。 当患者肺功能受损时，它能够承担肺的功能，让肺处于休息状态，从而为患者的康复争取到足够的时间。 在当时，膜肺成功地治疗了新生儿的肺动脉高压，让这些孩子的死亡率从80%下降到了20%。 那个时候，膜肺的运行机制和治疗机理都已经是很清楚的了。 但研究者觉得，要增加说服力，还是要进行进一步的试验。 他们首先进行了一个保守的试验。 治疗组和对照组都只放上一个婴儿，如果哪一组的宝宝成功存活了，就给那组再加一个婴儿。 结果是，1个接受常规治疗（对照组）的宝宝死掉了，而11位接受膜肺治疗的宝宝都存活了下来。 但即便是这样了，研究者觉得还是不够，必须要进行标准的随机对照试验（randomized controlled trial，RCT）。 最后的结果呢？ 接受了膜肺治疗的婴儿全部都活下来了。 而对照组中的10个宝宝，有4个出现了死亡。 为什么会发生这种悲剧？ 因为人们笃信RCT是检验治疗效果的金标准，是反映因果关系的最有效的手段。 在这种信念下，为了谋求“真理”，牺牲一些生命也是“值得”的。 这种想法从上个世纪70年代，一直延续到了今天。 然而，我们必须得拷问，被奉为现代医学基石的RCT真的无懈可击吗？ 在进行深入的分析后，我们发现，RCT被过度地神话了。 一、随机的神话 RCT是现代医学在检验某种治疗是否有效时常用的手段。 它的方法就是找一个特定的人群，随机分成两组，一组接受需要测试的治疗，另一组接收安慰剂，最后比较两组，看治疗是否有效。 在很多人的眼里，RCT能够反映因果，并且是评价治疗方法的金标准——不像观察性的研究那样只看相关性，也不像专家意见那样存在偏见。 但问他们为什么是金标准呢？许多人会回答，因为“随机”了呀。 然而问题是，随机不是万能的——随机并不保证达到完全的平衡。 为了帮助理解，我们可以来做一道题目。 假设，在你面前放着100个球——60个红球，40个蓝球； 现在要求你闭着眼睛将这些球随机分成两组，每组分得50个球； 请问，你有多大的概率能保证两组的球是一样的，也就是各有30个红球20个蓝球？ 我告诉你答案，是16.2%——也就是说，有超过80%的概率无法分得一样。 所以你可以清楚的看到，随机分成的两组，大概率是存在差异的。 为什么会这样呢？ 究其根本，随机没有办法解决“协变量”的问题。 什么是协变量？协变量就是那些实验无法操纵，但却会影响试验结果的变量。 比如说，某种尚未发现的基因突变，会让人拥有更强的自愈能力。 如果这些人更多地被“随机”分到了治疗组中，那么治疗组的人天然就能变得更好——即便药物没有一点用处。 更进一步，我们不知道随机产生的不平衡有多大。 还是刚才的例子，100个球，其中60个红球，40个蓝球——可能一组分了50个红球，另一组只有10个红球（+40个蓝球）。如果红球代表那些“自愈力”更强的人，那么治疗组天生就完胜对照组。 统计学告诉我们，如果要用随机来得到平衡，要做的事情是这样的： 对一个样本进行无限次的分组和无限次的试验，最后再取平均。 但现实情况是，绝大多数的RCT只会做一次。 在某些情况下，就像是在抛硬币。 所以，RCT天生就可能存在偏差——它不等于真相，有时甚至离真相会很远。 二、复杂度的灾难 那你可能会问，既然随机无法带来平衡，那为什么要随机呢？ 随机的目的在于为了避免研究者的挑选。 比如，研究者为了证明一种药有效，可能会把最有希望的病人挑到治疗组，而将其他的人放到对照组。 这样一来，药物的试验结果就会很好看。 但正如上面所说的，随机无法消除“协变量”带来的影响，也就无法像人们以为的那样“表明因果”。 那什么能够让RCT更好地表明因果呢？ 答案是预先知识。[1] 你需要有预先知识，了解可能影响到结果的“协变量”，从而对受试者进行分层，并从不同的层中进行随机分组。 在最开始的例子中就是，从红球中随机分出两组红球，从蓝球中随机分出两组蓝球，再将分组两两结合； 这样一来，就能够解决随机带来的偏差。 然而，问题是，“协变量”可能是相当复杂的。 在真实的世界中，影响结果的协变量通常远不止一个。 就比如说，人类的基因组中有30,0000,0000对碱基对，它们中的许多都可能会对试验结果产生影响。 而许多慢性疾病，普遍是多个基因和多种环境因素共同作用的结果。 假设有5个协变量，每个协变量有10个值，那么我们就至少需要100000个分组。 这就意味着所需的样本数至少要超过100000人。 毫无疑问，这个量级是绝大多数RCT都无法满足的。 所以，在复杂的问题面前，仅靠RCT来反映因果是不容易的。 三、现代医学的局限 随机无法带来平衡，RCT在复杂面前也显得捉襟见肘。 而事实也表明，RCT存在严重的局限。 2018年的一项研究调查了截止2016年6月，被引用次数最多的10项RCT。[2] 这些RCT可都是重量级的，并且深刻地影响到了政策和指南的制定。 但研究发现，即使是在这些顶级的RCT中，治疗组和对照组的人群分布往往就是不均匀的。 这些受试者的一些背景因素会极大地干扰试验的结果，却没有被研究者考虑在内。 而在使用盲法、实施治疗和监测受试者的过程中，也都存在种种的偏差。 所以，这项研究的作者会感慨：所有RCT的结果都是存在偏颇的。 况且，我们甚至还没有谈RCT的其他局限： 比如在实验的受试者时往往就是经过精细筛选的，因此临床的结果不能随意地外推； 再比如，研究的结果是一个“平均疗效”。就像“平均收入”无法反映你的收入，“平均疗效”也没有办法反映某种治疗在某一个体中的效果。 我们要知道，在循证医学的金字塔中，RCT可是非常高的证据来源。 不管是综述，还是医生用的临床指南，最重要的依据都来自于RCT。 如果RCT并不完全可靠，我们又怎能保证循证医学的金字塔是稳固的呢？  而事实上，我们也看到了这样的一个医学体系存在的问题。 最明显的，在许多慢性疾病的治疗上，当前的医学体系就已经陷入了瓶颈。 当然，需要说明的是，这篇文章并不意在推翻RCT，也不是在反对现代医学的体系。 但我们需要看到的是，RCT和其他许多方法一样，是存在局限性的。 而一个建立在RCT之上的医疗系统，也注定是充满局限的。 “解决问题的第一步，是承认问题的存在。” 而很多时候，承认一个体系中存在的问题，我们将可能迎来新一轮的发展。 就像在经济学中，人们发现了传统经济学“理性人假设”的偏误，于是开创了行为经济学这一全新的分支。 之后，在传统经济学和行为经济学两套框架模型之下，我们对经济的运行有了更进一步的理解。 对于一个人来说，要很好地解决问题，重要的是建立多元思维模型。 对于一个系统，要更好地解决问题，多元的框架模型将是重要的。 而当我们意识到了当前医疗系统的局限，我们可能也需要着眼于寻求新的模式，来构建多元的医学模型。 四、多元的医学模型 医学模型可以在两个方面尝试多元化的探索，一是在寻求因果的方法上，二是在诊疗的方式上。 在传统的模式中，医学界寻求因果的工具，主要就是RCT。 我们已经讲过了RCT的局限性；而更进一步，我们需要知道，其他研究方法在探寻因果关系上，不一定会比RCT差。 方法的好坏，不取决于方法本身，而取决于你所要探究的问题。 举个例子，我们想研究看看，国家医疗保障和私人医疗保险，哪个对人的帮助会更大。 你当然可以设计一个RCT，找到两组人群，一组只有国家医疗保障，一组只有私人医疗保险。 但毫无疑问，这样的一个RCT肯定是花费高昂的，并且没有办法维持长期的研究。 除此之外，你找到的受试者只是一个小群体，很难反映整体的状况。 再进一步，这种试验没有办法进行双盲，也就无法排除人们心理因素的影响。 对于这个问题，观察性的研究显然就要好很多。 它能够通过政府和保险公司的记录获得足够大的覆盖数据，并且也不存在RCT的挑选问题。 并且，观察性研究还可以对要素进行修正，从而让结果更接近于真实。 RCT至上的观点是狭隘的。 而关于寻求因果关系的方法，他山之石可以攻玉。 其他学科，比如经济学和社会科学的方法，也许值得被更多地纳入到医学的研究中。 这些方法包括：
当然，没有什么方法是完美的；但在多种方法结合以及交叉验证的情况下，我们有更大的概率接近真相。 而在对患者的诊疗上，模型也需要更多样。 循证医学讲，要将可靠的临床证据、医生的经验和患者的意愿结合在一起。 这里的证据，往往就是指南和综述；而医生的临床经验要怎么结合，又是一个很模糊的东西。 于是，一些医生索性就按照指南来办。 但如果只按指南办事，我们是不是只用教会病人自己看UpToDate就行了？ 引用一位医生朋友的话：一个只会看指南的医生，早晚会被沃森取代。 每个人都是独立人，但RCT看的是“平均人”。 要解决独立人的问题，以RCT为核心的指南注定无法提供完整的证据。 而临床证据的来源，需要更为多元，可能还应当包括下面的这些：
而至于医生的经验，也是可以用多元的框架去表达的： 假设演绎：根据现有的信息，我能提出怎样的诊断假设，以及要如何去证明我的假设？
当然，医学范式的转移会是一个漫长的过程。 但面对当前医疗系统的局限，多元化将是一个值得探索的方向。 木森说 当今，许多人认为“RCT是检验真理的唯一标准”。 然而，被奉为金标准的RCT却是存在许多局限性的—— 随机并不自动带来平衡，有时还会造成巨大的偏差； RCT并不自动证明因果，协变量一旦复杂，RCT就变得捉襟见肘； 绝大多数RCT没有进行双盲，心理因素和选择效应仍然可能起作用； RCT反映的是特定群体的效果，不能推广到全局； RCT反映的是“平均疗效”，不一定适用于特定的个体…… 并且，即使是最顶级的RCT，也是存在这些偏颇的。 RCT本身并没有错，方法的好坏要取决于你所研究的问题。 但问题是，循证医学的大厦恰恰主要依靠不完全可靠的RCT。 这也就意味着，现代医学系统是存在局限的。 那要如何解决这个问题呢？ 一种方法是，建立多元的医学体系。 在寻求因果的的方法上可以多元，比如引入社会学和经济学中的方法。 而在医生的诊疗模型上也可以多元 ——医学的证据来源不应局限于指南，而可能应该考虑疾病理论、微观机理和个体机制；医生的经验也可以被拆解成多个维度，包括假设演绎、亚组分析、整体分析和类比推理…… 医学最终面对的一个个截然不同却都有血有肉的个体。 机械化的教条注定无法解决所有问题。 我们需要用新的思维方式，去真正地发挥身而为人的价值。 -End- 参考文献： Deaton, A., & Cartwright, N. (2018). Understanding and misunderstanding randomized controlled trials. Social Science & Medicine, 210, 2-21. Krauss, A. (2018). Why all randomised controlled trials produce biased results. Annals of medicine, 50(4), 312-322. |
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