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膀胱癌治疗以手术治疗、化疗、放疗为主，患者预后并不理想，尤其晚期膀胱癌患者5年OS（总生存率）仅为5%-30%。膀胱癌的发生是复杂的病理变化过程随着分子生物学与基因组学的快速发展，通过基因测序、组学检测分析技术深入研究膀胱癌分子特点，病理机制的深入探索可能为治疗策略提供新的指导方向。 ➤膀胱癌分子特征 基于目前研究已确定乳头状NMIBC和实体MIBC存在两种可能的发病途径（图1）。此外，膀胱癌基因突变频率高，突变类型丰富（图2），既往认为FGFR3突变与NMIBC有关，TP53突变与MIBC和转移性疾病有关，随着分析样本数量的增加，膀胱癌基因突变类型越来越丰富。 图1 图2：膀胱癌基因突变类型及频率数据 通过分子特征整合膀胱癌病理的分子分型，膀胱癌分子分型相对明确，目前明确有癌症基因组图谱（TCGA）四分法、北卡罗来纳大学（UNC）二分法、安德森癌症中心（MDA）三分法以及隆德大学（Lund）五分法。基于特定分子分型可以选择不同治疗靶点，包括FGFR3，ERBB2以及免疫检查点（图3）。 图3 ➤基于膀胱癌分子特征，免疫治疗为膀胱癌临床治疗提供新思路和新手段 膀胱癌突变率高，导致肿瘤产生新抗原较多，被免疫系统识别可能性越大，免疫治疗的效果越好（图4）。从汇总数据可看出，尿路上皮癌的免疫治疗客观缓解率（ORR）较高（图5）。 图4 图5 PD-1/PD-L1抑制剂是免疫治疗代表药物，自2016年至今，FDA已批准5个用于转移性膀胱癌的PD-1/PD-L1抑制剂。相关研究结果也显示，膀胱癌分子分型与免疫治疗的反应性明显相关。Atezolizumab（PD-L1抑制剂）II期临床试验发现癌症基因组图谱（TCGA） 四分法中的Ⅱ型管腔样膀胱癌患者反应性最好（有效率达34%），Ⅰ型管腔样膀胱癌患者反应性最差（有效率为10%）（图6）。 对膀胱癌病理基础的深入研究使免疫治疗已成为晚期膀胱癌患者新的治疗策略，并有巨大的应用前景，目前免疫治疗在膀胱癌的探索也不断向疾病前期推进，替雷利珠单抗（Tislelizumab）是我国百济神州自主研发的PD-1抑制剂，2019年5月31日向中国国家药品监督管理局递交替雷利珠单抗用于治疗尿路上皮癌患者的新适应症上市申请，2019年7月08日被纳入优先审评，有望填补国内晚期尿路上皮癌无免疫治疗药物选择的困境。 *本项目由百济神州(上海)生物医药技术有限公司支持 Oner S, et al. Nat Rev Dis Primers. 2017 Apr 13;317022 Schumacher TN, Schreiber RD. Science. 2015 Apr 3;348(6230):69-74. Balar AV, et al. Lancet. 2017 Jan 7;389(10064)67-76 Rosenberg JE, et al. Lancet. 2016 May 7; 387(10031) 1909–19 责任编辑：榭小仙 审核校对：王欣
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