高尿酸血症对不同射血分数心力衰竭的影响

高尿酸血症对不同射血分数

心力衰竭的影响

Effect of hyperuricemia on different ejection fraction heart failure

高芳芳 王世一 杨倩文 冯淑芝

作者单位：300070 天津医科大学

通信作者：冯淑芝，电子信箱：[e-mail]

心力衰竭(心衰Heart failure)是指由心脏结构或功能异常导致心室收缩或舒张能力受损而引起的以呼吸困难、下肢水肿、乏力等典型症状为特征的一种临床综合征，是多种心血管疾病的严重和终末阶段。2016年，欧洲心脏病学会提出根据左室射血分数将心衰分为3类，即射血分数降低的心衰(heart failure with reduced ejection fraction, HFrEF)、射血分数保留的心衰(heart failure with preserved ejection fraction, HFpEF)和射血分数中间值的心衰(heart failure with mid-range ejection fraction, HFmrEF)^[1]。目前多项研究表明，血清高尿酸血症(hyperuricemia，HUA)与心衰的发生及心衰的不良结局相关，甚至有研究表明高尿酸血症可以作为评价心衰再入院的一个指标。本文就高尿酸血症对不同射血分数心衰的影响做一综述。

1 HUA的概况及对HF的影响

我国高尿酸血症的患病率逐年增高。一项调查我国7城市高尿酸患病率的研究表明，高尿酸总患病率为13.1%^[2]。尿酸是体内嘌呤代谢的终产物，经人体的肾脏和肝脏排泄，正常人体每天尿酸的产生、排泄基本平衡，尿酸是由饮食摄入和体内分解的嘌呤化合物在肝脏中产生的，当尿酸生成过多和或排泄减少均可导致HUA。目前我国专家共识将高尿酸定义为血尿酸水平>420 mmol/L(7 mg/dl)，且认为HUA不仅可导致痛风，还可引起心、脑、肾等多器官的损害。

研究表明HUA与HF患者发生HF和不良结局的风险增加有关，甚至有研究表明HUA可以作为评价心衰再入院的一个简单且实用的指标。有荟萃分析显示，尿酸水平每增加1 mg/dl，心衰的发生率增加19%，心衰的全因死亡率增加4%^[3]。我国也有研究表明HUA为慢性心衰的一项独立危险因素，且慢性心衰竭患者血尿酸水平越高，心功能状态越差^[4]。心衰临床表现多样，左室射血分数(left ventricular ejection fraction, LVEF)可用于评价心衰的严重程度，对指导治疗、判断预后具有重要作用。2016年，，欧洲心脏病学会提出根据LVEF将心衰分为HFrEF、HFpEF、HFmrEF 3类。下面结合国内外最新研究就高尿酸血症对不同射血分数心衰的影响展开分析。

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HUA对HFrEF的影响

HFrEF是指左室射血分数<40%的一种心衰^[1]。国内一项纳入1 182例心衰患者的研究表明，HFrEF患者血尿酸水平明显高于非HFrEF患者^[5]。国外也有研究表明，在急性心衰患者中，血尿酸浓度越高，心衰患者的射血分数越低^[6]。Okazaki等^[7]对889名急性心衰患者进行研究，发现HUA组患者LVEF明显低于尿酸正常组。Jankowska等^[8]对119例稳定期、轻中度心衰患者进行研究，尿酸水平与LVEF呈负相关，与C-反应蛋白呈正相关(r＝0.31，P＝0.003)，且HUA与心衰不良预后有关。HUA的心衰患者18个月生存率为71%(95%CI：58%～84%)，而尿酸正常的心衰患者为89%(95%CI：81%～96%)，两组有明显差别(P＝0.01)。推测HUA可能导致炎症激活从而导致心衰的不良预后。Mogensen等的研究表明，尿酸水平越高，男性HFrEF患者越多，且HFrEF患者因心衰再入院率及全因死亡率的风险越高。对LVEF在10%～25%的心衰患者进行为期30天的研究发现，HUA可增加心衰全因死亡率^[9]。综合国内外多项研究，HFrEF患者血尿酸水平偏高，且HUA可增加HFrEF患者因心衰再入院率及全因死亡率，原因可能是HUA导致炎症激活，参与心衰的发生发展。

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HUA对HFpEF的影响

HFpEF是指左室射血分数>50%的一种心衰^[1]。HFpEF与传统意义的心力衰竭原因不尽相同，可能与心肌异常、心肌僵硬、心室-动脉偶联硬化、心脏储备功能受限、炎症、肺动脉高压、右心功能不全、肾功能不全、腹部脏器功能失调有关。对173例HFrEF和151例HFpEF进行研究发现，HUA分别占43%和57%(P＝0.01)，HFpEF患者高尿酸血症发病率要高于HFrEF患者；且在HFpEF患者中，单因素分析[危险比(hazard ratio,HR)＝2.25，95%CI: 1.44～3.50，P<0.001]和多因素分析(HR＝2.38，95%CI：1.32～4.28，P＝0.004)均显示HUA是终点事件的唯一显著预测因子；而在HFrEF患者中，并未发现HUA对预后的影响^[10]。一项对1 009例成人左心室肥厚和疑似左心室舒张功能不全患者随访7.2年的研究显示，血尿酸水平较高组与血尿酸水平较低组相比，新发HFpEF(HR＝1.761，95%CI：1.119～2.772，P＝0.015)和发生严重心血管不良事件的风险更高(HR＝1.664，95%CI：1.086～2.547,P＝0.019^)[11]。在HFpEF患者中研究HUA与死亡率关系发现，HUA是全因死亡率的独立预测因子(HR＝1.98，95%CI：1.036～3.793，P＝0.039)；同时，HUA与HFpEF的动脉僵硬、运动能力受损和高死亡率有关^[12]。赵欣等^[13]还发现HUA不仅是HFpEF的危险因素，且血尿酸水平与HFpEF患者心衰严重程度相关，结合血尿酸水平可对患者的心衰严重程度进行客观的判断。综合以上多项研究，HUA在HFpEF患者中发病率较高，且HUA患者与血尿酸水平正常组相比，发生HFpEF及心血管不良事件的风险更高，HUA是HFpEF的独立危险因素，且与心衰严重程度及全因死亡率等终点事件相关，可能的原因是糖尿病、肥胖等代谢性疾病是HFpEF的常见病因，代谢紊乱可增加氧化应激，从而推动心衰的发展。

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HUA对HFmrEF的影响

HFmrEF是指左室射血分数在40%～49%范围内的一种心衰^[1]。2016年，欧洲心脏病学会心衰指南首次明确定义HFmrEF为有心力衰竭症状且LVEF在40%～49%之间。HFmrEF代表着一个新的、不同的心衰分类，我国一项研究比较不同射血分数心衰患者的临床特征，结果显示HFmrEF的血尿酸水平介于HFrEF和HFpEF之间，即HFmrEF血尿酸水平显著低于HFrEF，但高于HFpEF，而且HFmrEF的多种临床特征都介于HFrEF和HFpEF之间^[14]。目前尚未有研究表明HUA对HFmrEF的发生发展产生影响，但既往研究表明HUA是HFrEF及HFpEF的危险因素，且与心衰的预后相关，HFmrEF的多种临床特征均介于HFrEF和HFpEF之间，由此推测HUA可能与HFmrEF的发生发展及预后相关。

2 HUA导致HF可能的机制

大量研究表明，HUA与高血压、冠心病、心房颤动等多种心血管疾病相关。而高血压、冠心病、心房颤动已成为心衰的主要病因，故推测HUA可能通过相似的病理生理机制影响心力衰竭。首先，尿酸是黄嘌呤代谢的终产物，而这个过程需要黄嘌呤氧化酶的参与，黄嘌呤氧化酶是体内活性氧产生的一个关键酶，可反映体内氧化应激状态，而氧化应激在HF的发生发展中发挥重要作用，尿酸水平升高反映黄嘌呤氧化酶活性增加，过量的活性氧可能影响心肌重塑从而影响HF的发生发展^[15]。故抑制黄嘌呤氧化酶活性的药物有望成为治疗HF的选择之一。非布司他可选择性抑制黄嘌呤氧化酶，是一种新型降尿酸药物，我国一项观察非布司他对合并HUA的老年心衰患者心功能的影响的研究显示，治疗6个月后，治疗组和对照组患者的血清尿酸、N末端B型利钠肽前体水平、左室收缩末期内径、左室舒张末期内径均呈下降趋势，治疗组下降则更明显(均为P<0.05)；而LVEF、6 min步行距离均呈升高趋势，治疗组较对照组上升幅度更为显著(均为P<0.05)。故非布司他能降低合并HUA的老年心衰患者的血清尿酸水平，显著改善心功能。别嘌呤醇同样可以发挥黄嘌呤氧化酶抑制作用，故别嘌呤醇也能缩小左室舒张末期内径(LVDd) 、左室收缩末期内径(LVDs)，进而提高LVEF。另外，HUA可增加内皮素-1水平，降低一氧化氮水平，产生心脏血管舒张障碍，心脏后负荷增加，导致心肌缺血、心肌细胞损害及心室重塑加速HF的发生发展。另一方面，血清尿酸水平与高敏C反应蛋白、白细胞介素-1等多种炎性标志物呈正相关，而炎症反应可以促进血管收缩介质激活及生长因子释放，从而参与心肌缺血及心室重塑。有研究表明白细胞介素-1还可发挥负性肌力作用参与HF的发生发展。血尿酸还可以通过激活促炎性细胞因子或局部组织血管紧张素-醛固酮系统来促进炎性反应。此外，血尿酸还参与固有免疫系统的激活从而影响心衰的发生发展。

3 展望

综上所述，在3种心衰患者中，血尿酸水平均较正常偏高，且在HFrEF和HFpRF患者中，HUA是HF发生发展的独立危险因素，并与心血管不良事件及全因死亡率等终点事件相关。但在HFmrEF患者中，HUA对HFmrEF的发生发展的作用及不良预后的关系并不明确。HUA主要通过炎症反应及氧化应激等机制参与HF的发生发展，而黄嘌呤氧化酶的活化是其中的关键一步，故抑制黄嘌呤氧化酶活性的药物有望成为治疗心衰的选择之一。但目前仍无大规模前瞻性研究显示降尿酸药物可改善心衰预后，且FDA对非布司他的心血管安全性进行警示，故还需研究心衰患者服用降尿酸药物的的长期疗效及远期预后。

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本文来源

高芳芳, 王世一, 杨倩文, 等. 高尿酸血症对不同射血分数心力衰竭的影响[J]. 中国心血管杂志, 2019, 24(5): 490-492. DOI: 10.3969/j.issn.1007-5410.2019.05.025.