自拟加味四逆汤治疗阿片类药物引起便秘的临床疗效*

癌痛是存在于恶性肿瘤发展中的常见问题，极易导致患者痛苦和排斥治疗，为提高肿瘤患者的生活质量，1996年WHO制定了疼痛三阶梯治疗原则，在临床应用阿片类药物治疗肿瘤中重度疼痛，其作用机制是通过与阿片受体相结合而产生镇痛、镇静、欣快等作用[1]。研究表明阿片在止痛的同时，可引起一系列消化道的不良反应，其中便秘的发生率高达80%～90%，且易存在依赖性。当前阿片类药物引起便秘治疗药物较多，西药选择缓泻剂以及胃动力药，虽近期疗效佳，但远期疗效一般，腹泻、腹胀等症状时有发生[2]。本研究人员在临床试验中发现，肿瘤中晚期的患者多为气血亏虚、本虚标实，由于阿片辛香燥热，服用后更易耗气伤津，加重患者便秘。故本研究应用自拟加味四逆汤对功能性便秘进行治疗，选择100例阿片类药物引起便秘患者为研究对象，探究自拟加味四逆汤治疗阿片类药物引起便秘的临床疗效。现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2017年3月-2018年3月本院肿瘤科门诊及病房收治的阿片类药物引起便秘患者100例。（1）纳入标准：病理学明确诊断为恶性肿瘤中、重度患者，并口服阿片类止痛药；符合美国胃肠病委员会2006年5月发布的功能性便秘罗马Ⅲ诊断标准中关于便秘的诊断标准[3]；符合2010年中华中医药学会脾胃病分会制定的《慢性便秘中医诊疗共识意见》中关于脾肾阳虚型便秘的诊断标准；患者年龄18～70岁，男女不限；卡氏评分≥70分。（2）排除标准：患有慢性胃肠道疾病；患有严重心、肝、肾器质性病变者；患有严重心理障碍及精神障碍者；患者依从性差，自行停药者；妊娠或哺乳期妇女。按照随机数字表法将其分为试验组与对照组，各50例。患者均自愿接受本次试验，并已签署知情同意书，该研究通过本院医学伦理委员会审核。

Cathrine Hartung， Oddvar Knustad， Kjell Wardener等人认为，碎块状石墨是在冷却缓慢、成核潜能低、CE高、以及RE和微量元素偏析情况下造成的，建议从孕育效果、Sb中和RE、阻碍碳原子扩散，以及提高冷却速度方面着手解决。

1.2 治疗方法 （1）对照组予以常规通便药治疗，口服乳果糖口服溶液[生产厂家：史达德药业（北京）有限公司，批准文号：国药准字H19994142，规格：10 mL∶5 g/支 ]15 mL/次，2 次 /d[4]。（2）试验组服用本院自拟加味四逆汤，处方：生附子（先煎）9 g、干姜9 g、黄芪9 g、生白术15 g、肉苁蓉15 g、厚朴6 g、枳实9 g、当归15 g、甘草6 g，上述药物水煎煮后取汁，每日1剂，分早晚2次口服。两组均治疗3周。

1.3 观察指标及判定标准 （1）比较两组大便次数、大便性状、便秘评分量表。①大便次数：3周后记录患者平均每周不需要通便药或手法、自发的完全排尽感的大便次数≥3次的人数[5]。②大便性状：根据Bristol粪便性状量表进行评分，将粪便性状分为7种，1分为分离的硬团；2分为团块状；3分为干裂的香肠便；4分为柔软的香肠便；5分为软的团块；6分为泥浆状；7分为水样便。③便秘评分量表：主要包括排便频率、排便感到未排尽、排便费劲、腹部疼痛、每次大便时间，排便时需要帮助的类型、每天（每小时）排便不成功（有便意而又排不出来）的次数和便秘病程，根据其总分进行分析。量表评分范围为0～30分，超过15分可判定为便秘。（2）比较两组治疗前后的中医症状评分：根据2005年中华医学会外科学分会肛肠外科学组制定的《便秘症状及疗效评估》进行评分，包括首次排便时间、每次排便时间、排便难度、排便间隔时间、排便形状5项便秘症状积分的差异（每一项积分从正常、轻度、中度、重度分别为1、2、3、4分，总积分为5～20分。（3）比较两组治疗前后的疼痛控制情况及生活质量。①癌症疼痛评分根据卫生部2011年《癌症疼痛诊疗规范》中数字分级法（NRS）进行评分，将疼痛程度用0～10个数字依次表示，0分表示无痛；1～3分表示轻度疼痛（疼痛不影响睡眠）；4～6分表示中度疼痛；7～9分表示重度疼痛（不能入睡或睡眠中痛醒）；10分表示最剧烈的疼痛[6]。②采用便秘患者生活质量量表（PAC-QOL）进行评价，包括躯体不适、心理社会不适、担心和焦虑、满意程度4个部分，共28个条目，每个条目按照疾病发作的频度和强度分为5个等级（1～5分），分值越高表明生活质量越差。

1.4 统计学处理 使用SPSS 20.0软件对所得数据进行统计分析，计量资料用（x-±s）表示，组间比较采用t检验，组内比较采用配对t检验；计数资料以率（%）表示，比较采用χ2检验。以P＜0.05为差异有统计学意义。

以浙江省为例，省级海洋公园评价标准的指标体系由自然属性、可保护属性和保护管理基础3类评价指标组成，其下共分为13项评价因子。

2 结果

2.1 两组基线资料比较 试验组男29例，女21例；年龄31～70岁，平均（54.30±5.87）岁；排便间隔时间（4.80±0.55）d。对照组男28例，女22例；年龄38～70岁，平均（54.38±5.79）岁；排便间隔时间（4.78±0.54）d。两组患者一般资料比较，差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。

2006年，我国银监会调整和放宽农村金融市场准入，推动设立村镇银行、资金互助社和小额贷款公司，加快推进农信社向农商行转变，拉开了农村金融创新的序幕。根据银保监会统计，截至2017年年末，我国村镇银行达到1601家，农村商业银行1262家，农村合作银行33家，农村信用社965家，基本形成了多层次、覆盖较广的农村金融体系。①然而，目前的现实是，无论是村镇银行还是农村商业银行，均存在着小、散、弱的问题，业务发展存在着重大障碍，步履维艰，前景暗淡。乡村振兴战略背景下，农村金融需求发生了新的变化，农村金融供给结构性问题更加凸显。乡村振兴战略对农村金融提出了更高的要求，强烈呼唤农村新一轮的金融创新。

2.2 两组大便次数、大便性状、便秘评分比较 试验组每周自主排便次数≥3次的例数多于对照组，大便性状评分高于对照组，便秘评分低于对照组，差异均有统计学意义（P＜0.05），见表1。

表1 两组大便次数、大便性状、便秘评分比较

便秘评分（分）试验组（n=50） 39（78.00） 1.54±0.26 14.84±2.56对照组（n=50） 29（58.00） 0.78±0.13 17.02±2.01 χ2/t值 4.596 18.487 4.736 P值 0.032 0.000 0.000组别 每周自主排便次数≥3次 例（%）大便性状（分）

2.3 两组中医症状评分比较 治疗前，两组各项中医症状评分比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）；治疗后，两组首次排便时间、每次排便时间、排便间隔时间、排便难度、排便形状等中医症状评分及总分均低于治疗前，且试验组均低于对照组，差异均有统计学意义（P＜0.05），见表2。

表2 两组中医症状评分比较[分，（x-±s）]

组别 首次排便时间每次排便时间治疗前 治疗后 t值 P值 治疗前 治疗后 t值 P值试验组（n=50） 3.48±0.40 2.12±0.24 16.492 0.000 3.34±0.37 2.20±0.28 13.898 0.000对照组（n=50） 3.50±0.41 2.75±0.36 7.776 0.000 3.33±0.36 2.67±0.34 7.540 0.000 t值 0.247 8.237 0.137 6.036 P值 0.805 0.000 0.891 0.000

表2 （续）

治疗前 治疗后 t值 P值 治疗前 治疗后 t值 P值试验组（n=50） 3.50±0.37 2.35±0.27 14.203 0.000 3.42±0.37 2.25±0.25 14.821 0.000对照组（n=50） 3.43±0.38 2.89±0.31 6.229 0.000 3.45±0.39 2.76±0.33 7.640 0.000 t值 0.933 7.431 0.395 6.969 P值 0.353 0.000 0.694 0.000组别 排便间隔时间 排便难度

表2 （续）

治疗前 治疗后 t值 P值 治疗前 治疗后 t值 P值试验组（n=50） 2.58±0.30 1.71±0.19 13.859 0.000 14.88±1.53 7.56±0.80 23.983 0.000对照组（n=50） 2.55±0.31 2.12±0.25 6.108 0.000 14.86±1.50 8.98±0.91 18.959 0.000 t值 0.492 7.386 0.066 6.630 P值 0.624 0.000 0.948 0.000组别 排便形状 总评分

2.4 两组疼痛控制情况及生活质量比较 治疗前，两组NRS、PAC-QOL各项评分比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）；治疗后，两组NRS、PAC-QOL各项评分均低于治疗前，且试验组均低于对照组，差异均有统计学意义（P＜0.05），见表 3、4。

表3 两组NRS评分比较[分，（x-±s）]

试验组（n=50） 6.41±0.78 2.23±0.31 27.430 0.000对照组（n=50） 6.37±0.81 2.74±0.41 22.619 0.000 t值 0.252 4.622 P值 0.802 0.000

表4 两组PAC-QOL评分比较[分，（x-±s）]

治疗前 治疗后 t值 P值 治疗前 治疗后 t值 P值试验组（n=50） 7.73±0.82 3.20±0.37 28.485 0.000 18.12±1.92 12.23±1.43 13.918 0.000对照组（n=50） 7.71±0.84 5.50±0.64 11.838 0.000 18.20±1.90 15.60±1.78 5.649 0.000 t值 0.120 17.600 0.209 8.349 P值 0.905 0.000 0.835 0.000组别 躯体不适 心理社会不适

表4 （续）

治疗前 治疗后 t值 P值 治疗前 治疗后 t值 P值试验组（n=50） 23.40±2.54 16.60±1.70 12.586 0.000 14.40±1.53 7.88±0.89 20.837 0.000对照组（n=50） 23.38±2.50 19.70±2.19 6.264 0.000 14.41±1.50 10.11±1.21 12.622 0.000 t值 0.040 6.235 0.033 8.398 P值 0.968 0.000 0.974 0.000组别 担心和焦虑 满意程度

3 讨论

当今癌症临床发病率呈不断攀升趋势，随之导致癌症中晚期患者增多[7]，为缓解70%～90%患者被疼痛折磨，临床选择阿片类止痛药逐渐普及[8]。阿片类能与机体内肠道阿片受体相结合，使肠蠕动变缓，肠液分泌量降低，使抑制性、兴奋性神经元活性下降，肠壁平滑肌肌张力以及非蠕动性收缩增高，从而诱导患者出现便秘症状[9]，癌症患者对阿片类药物依赖性增加，便秘情况也相对严重，对疾病的治疗和生活质量造成严重影响[10]，因此阿片类药物引起的便秘是当今医疗界亟待解决的关键问题[11]。中医理论认为，阿片类药物易导致人体内阳气运行紊乱，肠腑气机不畅，出现严重气虚气滞现象，腑气不通，人体津液耗损严重，日久致使脾胃亏损、肠失濡润，诱发并加重便秘症状[4]；除此之外，临床应用阿片类药物的癌症患者在进行放化疗的过程中存在阴液阴血亏耗[12]，气血阴阳俱虚，大肠传递功能减弱，津枯肠燥，故阿片类药物多引起阳虚型便秘，治宜温阳化气、温养脾胃以行气通便。中医药治疗应用本病的疗效较佳，不仅能改善近期疗效，且能够对患者进行综合性的调理。《内经》中对便秘和脾胃的相关性早有记载，《素问·厥论篇》中也提到：“太阴之厥，则腹满月真胀，后不利”。诸多医家均认为便秘病位于大肠，脾胃肺肝肾与其均具有紧密联系，由于肾阳不足所致大肠失于温煦，传送无力，从而引起便秘，《景岳全书，秘结》中提及：“凡下焦阳虚，则阳气不行，阳气不行则不能传送，而阴凝于下，此阳虚而阴结也”。《医法圆通》中对于本病进行阐述认为：“因阳虚者，由下焦火衰，不能化下焦之阴，阴主静而不动，真气不能施其运行之力，故大便不利”。根据上述病机，笔者选择自拟加味四逆汤以改善由于阿片类药物引起的便秘，处方中应用了大辛大热的附子回阳救逆，是为君药；干姜辛温，可增强回阳之功；甘草甘缓，和中缓急，温养阳气，并能缓和姜附燥热之性，是为佐药[13]。在四逆汤基础上，加入黄芪助阳、生白术健脾通便、肉苁蓉补肾润肠、厚朴与枳实增强通便之功、当归养血润燥。全方在回阳扶正的基础上，加入养血润燥、行气通便之品，即缓解患者的便秘，又可恢复其阳气用于抗邪。此外相关研究证实，自拟加味四逆汤不仅能够改善阳虚型便秘，调节胃肠紊乱，还能够改善癌症患者化疗后所致的血小板降低，从而改善服用阿片类的癌症患者的依从性[14]。

本研究通过对本院收治的阿片类药物引起便秘患者100例的大便次数、大便性状、便秘评分量表、中医症状评分、疼痛控制情况及生活质量进行研究，结果显示，治疗后，试验组每周自主排便次数≥3次的例数多于对照组，大便性状评分高于对照组，便秘评分低于对照组，差异均有统计学意义（P＜0.05）；试验组各项中医症状评分、NRS评分、PAC-QOL各项评分均低于对照组，差异均有统计学意义（P＜0.05）。

采用美国食品与药品管理局（FDA）有关口服固体药物利用度和生物等效性研究指南中推荐使用的 f2相似因子法［9‐10］来评价自研药（受试药品）与原研药（对照药品）体外溶出曲线的相似性，以考察其内在质量的差异。f2计算公式如下：

综上所述，自拟加味四逆汤治疗阿片类药物引起便秘的临床疗效显著，可缓解临床症状，减轻患者的疼痛，提高生活质量。

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