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脓毒症是一种危及生命的内科重症疾病， 以感染引起失调的免疫反应导致危及生命的多器官功能障碍为主要表现， 充足的补液后仍存在血流动力学改变及代谢异常时称为脓毒症休克。尽管近年来研究者对脓毒症的认识逐渐深入，但其发展迅速，治疗方法匮乏，病死率逐年升高。目前，脓毒症患者病死率约 30% ， 脓毒 症 休 克 患 者 病 死 率 高 达 60% ～80%。因此，对脓毒症病理生理机制的研究及特异性治疗方法的探索十分必要。 随着分子生物学领域的发展， 近年来对脓毒症的病理生理机制有了进一步理解。脓毒症的三因素为感染、炎症、凝血系统紊乱，主要的病理损伤包括病原微生物的直接损伤和炎症反应的间接损伤。感染后病原微生物一方面产生各种产物， 直接通过病原相关的分子模式造成杀伤细胞、侵蚀机体的损伤; 另一方面， 激活人体免疫系统，释放多种细胞因子，通过损伤相关分子模式造成组织破坏，早期以促炎因子为主，晚期以抑炎因子为主。治疗失败时，促炎和抑炎平衡被打破，不仅各种促炎和抑炎因子破坏凝血系统正常功能造成凝血系统功能障碍， 而且全身失调的炎症反应攻击机体靶器官，最终导致机体各脏器损伤，发展为脓毒症。
脓毒症与强烈激活的宿主免疫系统密切相关。宿主免疫系统主要被病原相关分子模式和损伤相关分子模式激活的模式识别受体激活 。感染后， 入侵的病原受到宿主免疫系统的攻击，首先免疫细胞通过一系列模式识别受体识别病原相关分子模式，识别后对病原体产生攻击。大多数情况下，宿主免疫反应可以清除入侵的病原体。但病原体清除失败时，宿主免疫反应失衡，造成组织损伤。损伤的组织细胞碎片暴露大量损伤相关的分子模式，不仅可以进一步打乱宿主免疫反应，还可以通过激活识别病原相关的分子模式识别受体加重组织损伤。这些受体的激活和其介导的靶组织损伤导致持续的免疫激活和器官衰竭， 即脓毒症。 在脓毒症的初始阶段主要发生的是全身炎症反应综合征( systemic inflammatory response syndrome， SIＲS) ，也就是一个过度的促炎反应。细菌产物， 如革兰阴性菌的脂多糖、革兰阳性菌的脂磷壁酸、分枝杆菌的甘露聚酶、真菌抗原和原核生物的 DNA 进入循环系统后，被免疫系统的免疫细胞表面存在的模式识别受体识别后激活宿主免疫反应 ， 触发细胞因子级联反应， 大量释放肿瘤坏死因子 α、白细胞介素( interleukin， IL) -1、IL-6 和 γ 干扰素 ( interferon-γ，IFN-γ) 等促炎细胞因子 ， 在感染的局部形成炎症反应，当治疗不及时或无效时，激活的固有免疫系统持续产生促炎细胞因子，炎症反应扩散到全身，机体出现发热、呼吸急促、心率增快和白细胞明显升高，即 SIＲS。过量的炎症反应反馈性的激活机体抗炎机制， 产生 抗 炎 介 质 和 细 胞 因 子 ( 如可溶性肿瘤坏死因子受体、IL-1 受体拮抗剂和 IL-10 等) ， 平衡炎症反应， 机体进入免疫抑制状态， 出现淋巴细胞凋亡及功 能 抑 制， 称 为 代 偿 性 抗 炎 反 应 综 合 征( compensatory anti-inflammatory response syndrome，CAＲS) 。另外，机体代谢活动也显著激活， 产生大量皮质醇、儿茶酚胺等， 导致代谢紊乱 。 SIＲS和 CAＲS 是一把“双刃剑”，早期的 SIＲS 可以帮助机体清除病原菌， 但易导致休克而发生死亡。晚期的CAＲS 可以减轻 SIＲS 引起的靶器官损伤， 但其导致的免疫抑制是再次致死性感染的主要原因 。
病原体感染激活免疫细胞释放的大量细胞因子可以激活凝血途径， 感染部位的凝血活 动 可 以 有 效 地 将 感 染 和 免 疫 反 应 局 限 在局部。然而， 凝血过度激活也可以产生严重并发症 。强烈激活的凝血系统与脓毒症的发展密不可分，其可以导致弥散性血管内凝血， 使组织缺血，最终导致多器官衰竭，即脓毒症。脓毒症时，组织因子是凝血系统激活的主要驱动者 。在注射内毒素或细菌的人和灵长类动物实验中抑制组织因子可显著降低凝血系统的激活。另外， 在狒狒的致死性脓毒症模型中抑制组织因子可预防多器官衰竭， 降低病死率 。脓毒症时病原菌和炎症反应导致组织坏死，进而产生大量组织因子。组织因子首先激活外源性凝血途径， 再通过凝血因子级联反应激活内源性凝血途径，最终在微血管床形成大量血栓，影响脏器供血，导致多器官功能障碍。血栓形成后一方面激活纤维溶解系统，导致纤溶亢进，另外因早期凝血蛋白被大量消耗，机体出现多发微血管出血，最终形成弥散性血管内凝血， 加重器官缺血。弥散性血管内凝血是脓毒症患者预后不良的重要原因。
降低脓毒症病死率和提高存活患者生活质量的关键是早期且有效的治疗。脓毒症目前主要的治疗方法是对因的抗感染治疗和对症的支持治疗。
随着对脓毒症病理生理机制认识的深入， 研究者对治疗进行了很多新的探索。大多数方法是调节或阻断脓毒症的病理生理过程以及预防多器官功能衰竭。
脓毒症晚期抗炎反应引起的免疫抑制是再次感染和死亡的主要原因， 免疫调节因子可以增加免疫系统对感染的抵抗性。但脓毒症患者中宿主免疫反应的干预是有争议的。既往一些关于脓毒症的临床试验表明， 抑制过度炎症反应的特定产物并不能改善预后 。然而， 脓毒症患者使用免疫调节剂恢复免疫功能可以降低二次感染和病死率，是近年来脓毒症治疗的研究热点。粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子( granulocyte macrophage colony stimulating factor， GM-CSF) 是一种加速干细胞提前分化为中性粒细胞、单核细胞和巨噬细胞的细胞因子 ，可以改善免疫抑制状态。Meisel 等
糖皮质激素不仅具有抑制免疫应答、抗感染和抗休克的作用， 还可调节糖、脂肪和蛋白质等的代谢，是目前重要的危重症抢救方式。糖皮质激素对脓毒症的治疗作用一直是研究热点，尽管其免疫抑制作用可能增加二次感染的风险， 但两个较为权威的研究均表明脓毒症患者可以从糖皮质激素治疗中获益 。其中 Annan 等实施的APＲOCCHSS( Activated Protein C and Corticosteroidsfor Human Septic Shock) 试验表明， 每 6 小时静脉使用一次 50 mg 氢化可的松联合每日口服 50 μg 氟氢可的松可以降低重症监护室脓毒症患者 90 d 病死率［治疗组比安慰剂组: 43． 0% ( 264 /614) 比 49． 1%( 308 /627) ，P = 0． 04］，且连续使用 1 周的过程中治疗组患者没有出现再次感染及消化道出血等其他不良反应。Venkatesh 等 的 ADＲENAL ( AdjunctiveCorticosteroid Treatment in Critically Ill Patients with Septic Shock) 试验表明，虽然每天氢化可的松 200 mg持续静脉泵入并没有改善脓毒症休克患者的 90 d存活率，但治疗组患者休克维持时间、依赖呼吸机的时间和重症监护室的住院时间较安慰剂组短。这两项研究均表明，糖皮质激素治疗不良反应发生率低，可以有效缩短病程， 改善预后。但糖皮质激素使用的起始时间以及剂量和疗程需要丰富的临床经验支撑。
高压氧治疗是在高压的环境下， 呼吸纯氧或高浓度氧以治疗相关疾患的方法。已有动物研究表明，与单独的抗生素治疗相比，高压氧联合抗生素治疗可减轻脓毒症大鼠组织氧化应激， 调节全身炎症反应，减少肺组织的炎症细胞浸润 。脓毒症时微血管床形成血栓引起组织缺氧是脓毒症重要的发病机制。高压氧可以增加组织含氧量， 保护脓毒症患者缺氧的器官。高压氧还可以通过增强白细胞杀菌能力起到抗菌作用。有噬菌作用的白细胞是抵抗微生物入侵的第一道防线， 白细胞的杀菌能力依赖于它们的供氧， 高压氧治疗可增加白细胞供氧， 加强杀伤力， 促进病原微生物的清除。另外， 氧本身就是一种广谱抗生素，不仅抗厌氧菌，也抗需氧菌，可以保护菌血症的宿主，达到治疗作用 。
左西孟旦是一种钙增敏剂， 其直接与肌钙蛋白相结合， 使钙离子诱导的心肌收缩所必需的心肌纤维蛋白的空间构型得以稳定， 从而增加肌肉收缩力。Zangrillo 等对 246 例患者的 7 项研究分析发现左西孟旦相比标准的强心治疗方案可以改善脓毒症患者的病死率［47% ( 59 /125) 比 61%( 74 /121) ，P = 0． 03］， 降低血乳酸水平。左西孟旦不仅可以增加肌肉收缩力， 还可以通过抑制活性氧类的产生而降低多形核白细胞的呼吸爆发活动， 其治疗脓毒症的机制可能与改善呼吸泵功能和减轻炎症反应有关 。然而，有研究表明在脓毒症标准治疗的基础上加用左西孟旦并不能降低严重的器官衰竭发生率和病死率， 而发生室上性心律失常风险增加了 2． 7% ，分析可能与左西孟旦的扩血管作用有关 。但相关研究尚少，有待进一步研究。
溶血是脓毒症的严重并发症之一，提示预后不良。有研究表明，溶血时释放的大量血红素不仅可以为细菌提供养分， 加快细菌繁殖，还可以通过破坏肌动蛋白功能而抑制巨噬细胞吞噬作用和迁移速率 ，这可能是溶血加重脓毒症的机制之一。该研究团队通过对革兰阴性杆菌脓毒症模型的研究发现， 常规用于抗疟疾的奎宁可以预防血红素对肌动蛋白的作用， 恢复脓毒症大鼠的吞噬功能，改善生存率 。Fujioka 等研究发现， 在动物模型中诱导血红素氧合酶 1 可以降低脓毒症病死率和促炎细胞因子的基因表达。因此， 血红素抑制剂以及促进血红素分解可能用于治疗发生溶血的脓毒症患者。
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