吴鸣教授解惑晚期卵巢癌初治维持治疗 录播

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吴鸣教授：

新版的NCCN指南应该说刚刚更新,那么对于这个指南,我们在临床工作当中都是特别看重的，为什么要特别看重呢？因为它是真正的基于循证医学证据的指南。在美国他还有特殊含义，那就是医保关于公司这个费用的报销，她用这个来衡量，还有一个在美国就是法律上的一些诉讼，也是根据NCCN指南来实施，这是一个标准，因为它是基于循证医学证据的指南。

NCCN指南证据级别，主要分这么几个。我们都得知道第一类证据就是基于高水平的证据，我们通常说RCT的研究-多中心的这个研究。那么通过这个RCT研究得到的这个结论。专家组一致认为这个是一个最高标准，因此是大家都同意的，那么至于第二类的标准呢，就比第一类比较次一点。但是大家也是有共识的，这里边分成2a和2B。2B呢，就是不一定所有人都同意，而2a呢是基本上大家认为是一个共识。说二到三类证据呢，这个就会差一点儿，123指南推荐的都至少在2a类以上。

吴鸣教授：

这次新版的也就2020年第一版的NCCN指南的更新，和去年第三版去比较还是有一些改进。第一个他提出来生物标志物的这个相关的更新的概念。也就是说，它更强调BRCA突变的这个检测，因为它直接关系到PARP抑制剂的选择、效果治疗和病人获益的情况。同时也提出来HRD的检测的问题，但是这个事情等一下我们会详细的来进行说明。

而关于一线的维持治疗是这版指南的一个更新的一个很重要的内容，另外对于卵巢少见的肿瘤的更新又有一个新的写法，你这里边包括透明细胞癌呀，包括甚至包括这种一级的子宫内膜样还也属于这个范畴，包括手术的方面也做了一些调整，但是那个变化不大。

吴鸣教授：

大家看这张图呢，可以一目了然，就是对于卵巢癌一线治疗的这个维持治疗。这里边包括的期别是二到四期的卵巢癌的病人。那么经过这个治疗的，里边的有分成两大类，一类是呢，又没用过贝伐，,一类是用过贝伐，一类是没有用过贝伐，根据这个情况，根据BRCA有没有突变，来决定如何使用一些维持治疗。

吴鸣教授：

  而在这里边呢特别提出来：对于没有贝伐，在一线的治疗没有加上贝伐的时候，如果是BRCA是野生型的或者不知道的话，在他化疗取得了完全缓解或者部分缓解的话。

如果CR是可以观察的，或者使用尼拉帕尼，没有选择别的因为这是比方说野生型的，如果是BRCA有突变，无论是体系还是胚系突变获得CR之后，所有的PARP抑制剂都是可以使用，这是来源于一类证据。另外呢，对于这些CR的病人也可以进行观察。

那对于这个指南呢，我们仔细的进行解释呢，我们可以从两个方面来解释，也就是说初始治疗。是不是用了贝伐单抗。那么首先我们看没有使用贝伐单抗的病人，那么一线维持治疗应该如何来维持？对于不使用贝伐单抗的这些病人化疗达到CR或者PR的，大家一定记住，SD是不能进行维持治疗的，应该作为治疗来治疗。如果是达到CR&PR的话，根据有没有BRCA的突变来决定它维持治疗。

吴鸣教授：

  这里边我们可以看到，如果没有BRCA突变的话，那么这个比例呢，大概占3/4的病人。那么一线维持治疗呢，是可以使用尼拉帕利。这是2A类证据，大家一定注意是2a类证据或者观察，另外如果有BRCA突变的话。那么化疗之后。无一例外的实际他们选择PARP抑制剂是最好的治疗，当然老的指南里面仍然还有观察的。因为这些化疗

完全缓解的病人还是可以观察的。

吴鸣教授：

对于这个化疗的时候使用了贝伐单抗的这些病人，他在维持治疗的时候，这个NCCN指南变化就比较大，对于没有突变的这些病人，他一线的维持治疗，可以使用奥拉加贝伐，或者直接用贝伐。这个主要是基于新的临床实验的一个结果就是PAOLA-1。另外呢，如果有BRCA突变的，就是大概占25%的病人，那么奥拉加贝伐。或者单用奥拉帕利、尼拉帕利，都是一个不错的选择，但是奥拉+贝伐这个是一类证据，其它的是2a类。

下面我们在具体的进行分析，这是第一个更新的内容，就是关于HRD的问题。你看HRD在脚注上给你说的很清楚。也就是说如果没有BRCA1\2突变，HRD状态实际跟PARP抑制剂维持治疗的获益也是关系密切的。因此他这一版就更新了这个内容，也就是说没有BRCA突变的话,HRD也是很重要的。

吴鸣教授：

但是这个HRD的事情，还是有一些争议的。那么为什么这个指南没有根据HRD的状态来划分一线维持治疗这个选择呢。这个主要原因有几个，一个是目前绝大多数指南都有共识，认为BRCA的检测是非常重要；另外现在BRCA的检测普及也是基本上普及到这个程度。而且HRD的检测是一个比较困难的，HRD检测基本上是一个算法，这里面包括一部分是HRR基因有缺陷的，那么还有一部分其他的，包括基因组的瘢痕，通过这个算法来得到HRD的评分。

那么一般的目前来讲，即使在美国HRD检测基本上是在临床实验当中应用，而在临床上并没有完全的普及，甚至它的价格也比较贵。实际我们那个指南当中你看如果是BRCA野生型的或未知的患者，他提出来可以根据HRD的状态来评估这个PARP抑制剂治疗所获益的多少。这一点实际是很重要的，未来HRD应该说是检测的方向。

吴鸣教授：

中国医生呢现在面临的一个问题，就是说自从去年ESMO开完了之后。那么大家对于HRD就了解了很多，但是HRD的检测只有在美国也只有两家能做，而在中国呢，绝大多数的基因公司并不能做HRD检测。那么去年我也开题了一个全国多中心研究，准备做1400例跟普瑞基准进行合作，准备做中国的HRD的评分。希望今年年底明年初我们能获得结果，这样能解决我们中国HRD检测的问题，这样的话，更多的病人会受惠于我们这个检测。

第二个更新我们认为，他是新增的尼拉帕尼用于初治一线维持治疗。一线化疗没有使用贝伐的话，如果他要有胚系&体系BRCA突变，那么化疗之后如果达到CR或者PR，是可以使用尼拉帕利的。

另外一个，一线化疗未使用贝伐单抗，BRCA是野生型或者未知型的，化疗之后获得CR&PR，也可以使用尼拉帕利-2a类证据。还有一个呢，化疗期间使用过贝伐单抗，但是他有胚系&体系BRCA突变的话，在这个时候因为PARP抑制剂会明显的让病人受益，因此这个时候化疗获得完全或者部分缓解之后，也可以使用尼拉帕利。

吴鸣教授：

这里边这个实验，应该说他更新的并不完全，根据现有的临床证据，他应该在不久的将来还会进行调整。因为根据prima实验的研究啊，实际无论BRCA的突变的状态，尼拉帕利一线维持治疗病人都是获益的。

Prima实验去年的esmo实验公布了他的研究结果，这里面发现无论是BRCA的状态，无论是哪个状态患者都是受益的，那么这里边尤其是像HRD。包括HRD阳性包括BRCA突变和BRCA没有突变野生型的，这两种病人明显受益的。那么这两种病人加一起恰恰约我们卵巢癌变成了50%。而你只说Brca有没有突变，他只能是有25%的这些病人，而其他的75%没有特别精确的，因此以后的检测HRD对于我们临床对于病人的这个评估，PARP抑制剂使用来讲是特别重要。

吴鸣教授：

在对于BRCA野生型的病人他推荐使用贝伐，而没有推荐使用尼拉帕利，这个还是有一些争议的，原因可能还是目前的数据。我们可以看看像奥拉帕利这个SOLO1里边的他纳入的病人都是相对比较好的病人。而Prima实验他纳入都是复发的、高危的病人，这里边也包括BRCA的野生型的这些病人。另外Prima实验这里边也发现他的结果，对于HRD的阴性的病人使用病人还是受益的，只不过受益没有那么明显罢了，而对HRD阳性的话他收益非常的明显，但是这些病人都是复发的高危病人。

另外一个实际我们有好多试验，包括novel，很多病人使用过贝伐，而且这个研究也没有发现既往使用贝伐对于PARP抑制剂治疗效果的影响，目前还没有发现。因此实际使用过贝伐并不作为排除使用PARP抑制剂的这个指征。

吴鸣教授：

更新三：就是奥拉帕利单药一线维持，这个证据级别发生了一些改变，不知道为什么会发生改变，2019年的V3，化疗时候有没有使用过贝伐但是如果胚系突变，它是一类证据，体系突变是2a类证据。而化疗使用贝伐也都是一样的；但是今年的第一版，奥拉单药来进行维持治疗的话呢，他把体系BRCA突变由二A类改成一类，那个胚系突变原来化疗时候使用过贝伐，胚系BRCA突变的改成了2a类。

NCCN指南实际除了SOLO1之外，Prima实验同样证实了这种BRCA突变的患者获益是最明显的，无论是胚系还是体系。另外一个solo1研究没有纳入化疗的时候使用贝伐的这些患者，因此化疗的时候如果没有使用贝伐，那么BRCA突变的人，当然这个奥拉一线维持，肯定是一类证据，这个效果是最好的，这时候尼拉也是非常好的。但是化疗如果使用贝伐，他就涉及到一个维持治疗的事儿，而是化疗期间使用贝伐以及化疗后用贝伐维持，就是贝伐单抗维持治疗的一个关键所在，因为它可以改善生存。

吴鸣教授：

但是根据他的研究结果，也会发现在这个维持治疗里边PARP抑制剂效果是明显优于贝伐的，因为单独选用PARP抑制剂他优于贝伐的，所以这里边他为什么要写成2a类证据，这个主要是没有直接的证据，而是大家专家的共识。

所以这个更新三就是初始化疗的时候使用过贝伐，那么它增加了一个方案就是贝伐加上奥拉作为维持治疗，他跟过去不一样，增加这个主要是基于PAOLO-1的结果。就是一组是贝伐，一组是奥拉帕利加贝伐，结果对于多数的病人来讲，除了HRD阴性，那么贝伐加上奥拉帕利是明显的优于单纯贝伐的维持治疗的，这是一类证据。

回过来我们再看一下PAOLO-1的结果，也就是和单纯使用贝伐相比，采用奥拉联合贝伐作为一线维持治疗。那个BRCA有突变的这些病人他获益非常非常的显著。那么大家从这个图呢，我们可以明显的看到这个奥拉帕利加上贝伐与安慰剂加上贝伐来比，他中位生存时间是37.2个月VS21.7个月，它复发和死亡的风险下降了将近70%。

吴鸣教授：

对于这些没有BRCA突变的这些病人,那么这个大概在病人当中的这个比例还是蛮大的。因为像无论胚系还是体系的BRCA突变大概也就占卵巢癌病人的30%。那么，另外70%实际就是没有突变的这些病人。没有突变这些病人，如果使用你奥拉加上贝伐，它的效果虽然好，但是跟单独贝伐比没有好的那么好。

那么初始化疗使用过贝伐，如果是野生型BRCA的，贝伐+奥拉这个使用是否合理呢。那么从PAOLO-1实验里边，我们就得出一个结果。如果有BRCA突变的，或者HRD阳性的还都不错，但是对于HRD阴性就不是特别好，因此对于BRCA阴性的这些实际我们的选择应该是单独的使用贝伐单抗，另外单独使用尼拉帕利,也是一个不错的选择。

吴鸣教授：

另外在新版的NCCN指南里面的初始化疗使用贝伐单抗这些病人化疗的时候，如果使用贝伐单抗的这些病人，如果病人只获得了sd，这些病人是不能再进行维持治疗的，因为这部分病人实际我们治疗肿瘤的经典的概念，这部分病人应该属于治疗复发性卵巢癌或难治性卵巢癌的范畴了，那么对于这个治疗呢，通常是要选择无铂单药的治疗。而其他的事可以考虑在不同的情况下使用不同的维持治疗。

吴鸣教授：

更新四：也就对初始化疗使用贝伐单抗，化疗加上贝伐单抗，如果达到CR或PR的时候，贝伐的维持治疗他有一些推荐。那么新版的这个里边，如果在治疗期间，他使用过贝伐了那么如果没有BRCA的突变，或者不知道突变的时候，他是可以选择单独使用贝伐来进行维持治疗的，当然如果有条件的话，贝伐加上奥拉帕利来维持治疗，这个效果可能会更好。但是如果他是有基因突变的这些病人，那就是选择就会多了，所有的PARP都可以单独使用，当然贝伐加上奥拉帕利也可以。

吴鸣教授：

卵巢癌一线治疗的时候使用贝伐单抗大家都非常熟悉，因为有两个很重要的临床试验，一个GOG218，一个是ICON7，这两个实验呢，我们都非常非常熟悉，因为它出来太多太多年了。那么实际这两个临床试验就发现，如果化疗的时候使用贝伐单抗一句话，化疗之后用它来维持治疗，这样的病人会获得一些PFS上面的好处，但是OS是不改善的。但是对于很多高危的病人来讲，似乎是使用贝伐单抗会更好。因此呢，我们在临床上更主张对于高危的病人，我们要即使用的话也要早用贝伐单抗，只是对于高危的病人，而对于不是高危的病人就不见得要用了。

这个后边还有一些研究对于GOG218这个实验事后的这些分析，包括根据他的生物标记物的不同来分析它的结果，发现如果是这些同源重组修复基因的这种野生型的，就是没有突变的这些病人，实际他们如果使用贝伐的话，PFS是会获益的。

吴鸣教授：

我们看为什么这个贝伐一线维持治疗推荐反倒是新的指南里边减少了，这里主要的原因是我们从几个临床实验我们可以看出来。PARP抑制剂临床上都获益明显地是优于贝伐的，而贝伐他获益并不是那么明显，但是我们在二线治疗呢，实际我们更喜欢加贝伐，因为加上贝伐之后。至少有效率会明显的提高，临床缓解率也会明显的提高，因此我们更希望在复发的时候、有肿瘤的时候，我们使用贝伐来进行治疗。

吴鸣教授：

另外还有一个原因就是贝伐他一定要经过静脉输液，那么病人一定要躺在床上，这样用起来很不方便。而PARP抑制都是口服的，它比较简单，病人可以在家里就可以进行，那么这种便利性以及依从性都会更好。

吴鸣教授：

因此综合这个临床试验的数据以及这个今年的第一版的这个NCCN指南，哪些患者可以考虑贝伐的一线维持治疗呢？基本上一个大体的原则，也就是说初治实际应用贝伐比较少，我们更喜欢把贝伐用到后边。那么另外呢，对于病人的基因的有没有基因突变呢？病人疾病的情况、还有本身的意愿、还有他的经济条件综合考虑。对于那些小部分的病人呢，是可以考虑的啊，使用贝伐来维持治疗，但是实际呢，在很多方面。如果他有基因突变的可能，使用PARP抑制剂来维持会更好。

另外一个呢，更建议再复发的时候使用贝伐跟化疗联合，他可以提高治疗的这种临床缓解率，那么对于BRCA野生型的、HRD阴性的铂敏感复发的可以贝伐维持还是可以的，另外呢，我们化疗的时候加上贝伐效果也会好，尤其是铂耐药复发的，这种病人使用无铂单药，加上贝伐化疗是有一定的效果，应该合理的选择，要综合的进行评估，以合理的选择药物。

吴鸣教授：

这个NCCN指南他还有一些，实际跟我们的很多的临床证据并不能完全吻合,实际我们在临床上二期以后的我们都算晚期卵巢癌。那么除了一期的，就是二期到四期的。二期到四期这个卵巢癌我们都算晚期了，都采用相同的方法在治疗。但是我们很多PARP抑制剂这些临床试验的通常是晚期的卵巢癌也就3、4期卵巢癌，实际贝伐单抗的也都是晚期的卵巢癌，所以说指南还特意提出来二期的维持治疗的证据并不是很充分，尤其PARP抑制剂维持治疗。

也就是说对于二期的卵巢癌一线的维持治疗，尤其是PARP抑制剂的维持治疗，并不是一个非常好的选择。更多层面上可能会增加病人的负担。

吴鸣教授：

所以说这新版的一线维持这种更新的这些概念，给我们带来一些启示。也就是说在一线维持的时候，首先要看BRCA没有突变。有突变的，我们选择是一个系列，没有突变的选择，又是另外一个系列。有突变的，那么没有使用过贝伐单抗的，可以使用尼拉&奥拉来维持治疗，如果化疗时候使用过贝伐单抗的，可以贝伐加上奥拉或者尼拉或者奥拉，如果没有突变的这些人，那么初始的治疗没有使用贝伐的时候，可以使用尼拉。如果使用过贝伐，可以贝伐加上奥拉，或者单独的贝伐，虽然存在争议，这也是指南的推荐。

因此我们从这儿也看出来一些关键的问题。对于PARP抑制剂治疗的很重要的BRCA有没有突变，这一点很重要，因为有突变的，一线的PARP抑制剂维持治疗，病人获益更加明显。如果是野生型的，那么要看还HRD的状态，HRD阳性的实际维持治疗用PARP抑制剂也会明显的受益，但是阴性的话也会受益，但是没有那么明显。

而对于贝伐的维持治疗，获益我们就知道大概是非常有限的，我经常说，在一线的化疗的时候。你要加上贝伐再加上维持治疗，当时一个月大概要5万块钱（现在没有这么多了），那么一共要花100万。最后呢，我们算出结果呢，大概能延长总体上能够延长三个月的生存。那么我们说它的好处可能一天1万块钱，大概是这个样子，这也是开玩笑的一种算法。但总的来讲呢。他对特殊人群还是有利的，比方说有腹水、复发的高危人群，手术没有切干净的这些病人使用贝伐可能是很好的选择。

吴鸣教授：

我们看一看这个NCCN指南更新的一个时间轴，实际的就是我们临床研究的证据在不断的推动指南的更新，因为它是基于循证医学证据的指南，因此有了好的证据。他随时都可以加进去。那从最早的我们使用使用紫杉醇加上卡铂三周疗法，以后又到周疗。原来九个疗程，后来六到八个疗程，再后来六个疗程，这个都在变化，到后来2017

年，开始PARP抑制剂作为铂敏感复发卵巢癌的维持治疗。以至于后来卢卡帕利，到后来最近的去年和前年的两个实验，再加上一线的维持治疗。这都是一个更新的要点。

但是我想说，NCCN指南，他是主要基于循证医学证据。他给我们的临床上画好了一个很清晰的路线图。按照这个路线图去做，至少病人他不会受到更多的伤害，尤其是对于处理妇科肿瘤不熟练的同道们。你临时抱佛脚，你去查NCCN指南，都是一个非常好的一个手段。

但是在这里，我想利用这个机会，跟大家分享一下我自己的体会，NCCN指南它并不是我们处理肿瘤的一个最高标准，不是一个最完美的，他还有很多很多的问题，问题就是说。他实际是我们处理肿瘤的一个底线是最低标准，是最低标准！你不能再突破这个标准，那突破这个标准，那个处理上就应该说病人会有受到很多的伤害，处理上就是不够完美。

新版的指南就给我们带来了这个维持治疗上的一些变化，尤其是一线维持治疗的变化，没有用贝伐，可能我们的选用似乎更加的理性。没有用过贝伐的，那么有突变的我们就使用所有的PARP抑制剂，没有突变的，那么我们可以使用尼拉。如果是在初治的时候就使用过贝伐，那就是尽量的还要继续维持使用贝伐，或者加上奥拉帕利，他会有明显的效果。另外一个有突变的就不一样了，他可以加奥拉帕利，也可以加所有PARP抑制剂都可以。

问题讨论：

1. 请吴鸣教授谈一下HRR及HRD的区别，国内HRD检测的现状。

就是一个特别好的问题，也是比较高深的问题。我们经常说BRCA突变。这个基因呢，他是我们同源重组里边最主要的这个基因，当然还包括其他的基因，比方说什么RAD51c/51D呀。有好多好多这些呢，都是参与同源重组，而这些参与同源重组的这些基因，如果他有这种缺陷的话啊，有突变的话。那么就会造成了所谓的HRD的状态。

但是，我们用这种多基因的检测，或者用大panel检测来测量HRR的话，那个阳性率就比较低了。那大概也就是说这里边除了这个BRCA基因占80%之外。其他的大概占20%，那么加到一起呢，实际在一个卵巢癌里边，病人我们能测到HRR的，如果有基因突变的这些病人呢大概30%左右。美国有两个公司，一个是Foundation ONE,一个是Myraid，这两个公司，都可以做HRR的检测，但是他们俩的方法是完全不同的。或者说，他们的算法完全是不同的。可能更简单的是Foundation Medicine，他们的方法似乎更简单，他们主要是测算杂合缺失。Myraid的那个公司呢，就是最早发明BRCA的那个基因的公司。他们那个算法，除了测HRR的基因之外，他还要测这些基因组这些伤痕，根据它来进行打分。最后有个HRD的评分。他们选择是42。那么这样的超过42的就是HRD阳性，低于42，就是HRD阴性。

参考资料：Myraid公司的myChoice HRD和Foundation公司的FoundationFocusCDxBRCALOH均是通过计算基因组中的染色体异常来对基因组的不稳定程度进行评估，差异在于各自的算法。Myraid公司的myChoice HRD通过分析染色体的3种异常——端粒的等位基因不平衡（telomeric allelic imbalance，TAI）、杂合性丢失（loss of heterozygosity，LOH）以及大片段迁移（large-scale transition，LST），计算LOH、TAI、LST三个指标在肿瘤样本中出现的数量，≥42分定义为HRD阳性。Foundation公司的FoundationFocusCDxBRCALOH则是通过分析染色体杂合性丢失占整个基因组的比例，≥16% LOH 定义为HRD阳性。需要指出的是无论是Myraid还是Foundation，上述提到各自的基因瘢痕计算结果均会结合BRCA1/2基因的突变状态，最终给出针对HRD状态的评估。

我想说，他主要是个算法。但是这个算法的意义，就是在使用PARP抑制剂的时候，它的效果会明显分别出来，把它分开HRD阳性和阴性。PARP抑制剂的疗效是不同的，所以这也就是它的临床意义。我们中国现在呢，没有真正的HRD的评分，大家都得尝试。我们现在也做了一个全国的多中心研究，我们打算很快把它搞出来，希望我们这个HRD的评分，中国的HRD的评分对大家有帮助，也很快能服务于我们中国的劳苦大众啊，大家能够受益于我们这个检测。

2. 请问吴鸣教授，在临床上，对于哪些患者会考虑化疗时加入贝伐，化疗结束后贝伐是否继续维持？是单用，还是联合PARPi？

GOG218和ICON7这两个实验都说的很清楚。也就是说。对于卵巢癌的病人，尤其一线的治疗的卵巢癌病人，你化疗的时候加上贝伐单抗，跟单独的不加贝伐单抗，去比两个是没有区别的。只有在化疗的时候加上贝伐单抗，同时化疗结束之后使用贝伐单抗来进行维持。这个维持治疗的时候，才改善病人的预后，他的PFS平均改善三个月左右。

而对于那些有胸腹水，肿瘤比较多，手术没有切干净。这些病人反倒你化疗的时候加上贝伐单抗。可能是一个更好的选择。他化疗效果会非常非常明显，但是一旦你化疗加上贝伐单抗。建议你结束化疗的时候，就应该继续使用贝伐单抗来维持。当然，现有的证据如果他有BRCA基因突变的话，你也可以把贝伐撤掉，选择PARP抑制剂。当然也可以选择PARP抑制剂加上贝伐，那么现在有证据的就是奥拉加上贝伐，这个也是一类证据。