 美国东部时间 3 月 28 日上午，在 ACC.20/WCC 网络在线发布大会上公布了第一项专门针对慢性心衰恶化的大型全球研究——VICTORIA 研究的详细结果：在联合心衰标准治疗时，Vericiguat 可显著降低近期出现心衰恶化事件的慢性射血分数降低的心力衰竭（HFrEF） 患者的心衰住院和心血管死亡的复合终点风险。该研究文章全文同步在《新英格兰医学杂志》发表，同时《循环杂志》发表了研究述评。 对于 HFrEF 这一患者人群，尽管治疗手段的进步在一定程度上降低了死亡率和发病率，但这些患者的预后仍然较差。此外，心衰所导致的反复住院和频繁发作也预示着生活质量的下降和预后的恶化，因此亟需新的药物治疗来打破这一局面。VICTORIA 研究是第一项在近期出现心衰恶化事件的慢性心衰患者的大型全球临床研究，探索了新型药物 Vericiguat 对此型心衰患者的影响，有望开拓现有的心衰治疗新格局。 聚焦 NO-sGC-cGMP 信号通路，抗心衰新药 sGC 激动剂 Vericiguat III 期获成功 临床前和临床研究已经表明，NO-sGC-cGMP 信号通路是慢性心衰恶化、心衰治疗的潜在靶点。在生理条件下，该信号通路是心肌力学、心脏功能和血管内皮功能的关键调节通路。临床上已采用的治疗药物有机硝酸盐或其他 NO 供体药物（能够在体内释放出 NO 而具有生理活性的药物），但是由于这些药物作用时间短，会产生耐药性，以及 NO 会与许多生物分子发生非特异性的相互作用，都使得吸入 NO 及服用 NO 供体药物不适合作为治疗心衰的长期疗法。 首创（first-in-class）新药 Vericiguat 是一种半衰期较长的 sGC 刺激剂，临床前和临床研究表明，基于其直接血管舒张特性，以及靶向心肌的顺应性，舒张功能，内皮功能以改善血管调节，心室-动脉等特性，且安全性及耐受性良好，非常适合作为 HF 药物治疗新靶点 [1]。 此次 2020 年 ACC 会议上公布的 III 期 VICTORIA 研究 [2] 是一项多国际中心、平行、双盲的随机安慰剂对照研究，由加拿大 VIGOUR 中心和杜克临床研究所合作开展，在欧洲、日本、中国和美国等 42 个国家和地区的 600 多个中心进行。共纳入了 5050 例 HFrEF 患者，按照 1:1 比例将患者随机分为两组，在联合心衰标准治疗背景下，分别给予 Vericiguat 和安慰剂治疗。旨在评估于标准治疗背景下，Vericiguat 是否可降低 HFrEF 患者心衰住院或心血管死亡的发生。  图 1. VICTORIA 研究设计 [2] Vericiguat 可显著降低心衰住院风险 结果显示，与安慰剂相比，Vericiguat 可显著降低心血管死亡心衰住院的复合终点（主要终点）风险（HR 0.90，95% CI 0.82-0.98，P = 0.019）（图 2），以及心衰住院风险（HR 0.90，95% CI 0.81–1.00，P = 0.048）（图 3A）；心血管死亡风险呈下降趋势（图 3B）。次要终点里显著降低了全因死亡和心衰住院的复合终点发生率（HR 0.90，95% CI 0.83-0.98，P = 0.021）（图 4）。  图 2. 心血管死亡和心衰住院的复合终点结局（主要终点）  图 3. 心血管死亡风险结局（A）和心衰住院风险结局（B）（次要终点）  图 4. 全因死亡和心衰住院复合终点结局（次要终点） Vericiguat 安全性及耐受性良好 安全性数据显示，与安慰剂组相比，Vericiguat 组患者症状性低血压发生率略高，整体不良事件发生率两组无显著差异，且 Vericiguat 组在肾功能与电解质方面无不良事件发生；在 12 个月时，有 89.2% 的患者接受了 10 mg 治疗目标剂量，在高合并症人群中仍然有很好的耐受性，由此可见，Vericiguat 10 mg，每日 1 次，安全性及耐受性良好。 「起跑线」不同，VICTORIA 研究与其他抗心衰新药研究带来的临床启示如何解读？ 近 20 年间，有许多针对心衰的临床研究结果陆续发布（图 5），包括 2007 年以来批准了两种抗心衰的新药，更多药物的出现毋庸置疑给 HFrEF 患者带来了更多获益，也带来了更多的选择。VICTORIA 研究与既往 HFrEF 的大型研究采用了基本一致的研究终点，但在不断增强的背景治疗基础上，取得了同样的改善心衰预后的结果。  图 5. 近 20 年间，有许多针对心衰的临床研究结果陆续发布（摘自 McMurray JJ. Eur Heart J. 2015;36(48):3467-70.） 评估临床研究，比较重要的一点是研究入组的患者基线情况差异。不同研究纳入的随机分组的患者状况如何，能否代表当今临床实践中普遍存在的 HFrEF 患者？因此，通过比较近期二项 HFrEF 研究，可以更加深入了解 Vericiguat 治疗的获益-风险，为临床治疗慢性心衰患者提供新的思考方向和治疗策略。 ❶ 三项研究各自侧重不同的基线人群：根据研究药物不同的治疗靶点和药理学特点，设计了不同的入选标准，因此体现出不同基线特点和各自侧重的临床获益人群。 - PARADIGM-HF 研究中，纳入了 8442 例 NYHA 心功能 II～IV 级、LVEF<40%(在试验 1 年后被修改为 ≤ 35%) 的 HFrEF 患者，所有患者都接受了稳定剂量的 β 受体阻断剂和 ACEI（或 ARB）至少 4 周，随机接受沙库巴曲缬沙坦钠及依那普利治疗，研究显示，与依那普利相比，沙库巴曲缬沙坦钠可降低心血管死亡和心衰住院的复合终点。 - DAPA-HF 研究 [4] 是继 PARADIGM-HF 研究 5 年后，同样获得降低心衰患者心血管死亡和心衰再住院复合终点的随机临床研究。入选了 4744 例 NYHA 心功能 II～IV 级、LVEF<40% 的 HFrEF 患者。DAPA‐HF 研究证实达格列净 10 mg，1 次/d，可显著降低 HFrEF 患者的主要终点事件发生率。 基线特征——VICTORIA 研究的患者基线特征显示纳入了非常高风险（「very high-risk」）的心衰患者  表 1. 近期三项针对 HFrEF 患者的研究的基线特征比较 如表1 所示 VICTORIA 研究、DAPA-HF 研究和 PARADIGM-HF 研究入排标准以及所入组患者在年龄、NT-pro BNP、NYHA III-IV、6 个月内心衰住院率、eGFR 等基线特征方面是有差异的。 与 PARADIGM-HF 研究和 DAPA-HF 研究的患者相比，VICTORIA 研究： ● 患者平均年龄更大； ● 房颤和糖尿病患者比例更高：VICTORIA 研究两类患者的比例分别为 45.0%，47.10%， DAPA-HF 研究、PARADIGM-HF 研究的患者中房颤患者比例为（38.6% vs 36.2%），糖尿病患者的比例为（41.8% vs 34.7%）； ● LVEF 功能更差，NYHA III 和 IV 的患者比例更高； ● NT-pro BNP 的平均水平更高（NT-pro BNP 是反映左心室功能的敏感指标，且能评估心衰患者的预后）； ● 6 个月内心衰再住院率更高； ●eGFR <30 ml/min/1.73 m2 的患者占 10.2%，eGFR<60 ml/min/1.73 m2 的患者比例更高，而 PARADIGM-HF 和 DAPA-HF 研究则排除<30 mL/min/1.73m2 的患者以及在筛选和随机分组期间 eGFR 降低超过 35% 的患者。 ❷ 观察到足够多的临床硬终点事件数——VICTORIA 研究所需随访时间更短，观察到的事件数最多，心衰程度更为严重。 这三项研究均为终点事件驱动（event driven）的临床研究，研究的终止条件为观察到足够多的临床硬终点事件数量。VICTORIA 研究的主要终点在中位随访 10.8 个月时就达到了预设事件的发生数，相比较 DAPA-HF 研究的中位随访 18.2 个月，PARADIGM 研究的中位随访 27 个月，这也反映了 VICTORIA 研究人群的心衰严重更为突出（表 2）。  表 2. 三项研究中位随访时间及观察到的对照组事件率情况 VICTORIA 研究患者基线水平较同类研究更差，在这类患者中，Vericiguat 实现了治疗有效的同时，又显现出了超出预期的安全性和耐受性，这一结果令人鼓舞，同时也增强了临床医生的用药信心，有望为慢性心衰患者带来治疗新希望，特别是近期发生过心衰恶化事件的患者，Vericiguat 发挥了非常重要的作用。 总之，VICTORIA 入组了大量已接受了最佳标准治疗的慢性 HFrEF 患者，包含了近期内出现过恶性心衰事件的高危如人群，入组患者基线水平更差。与近期的几项大型 HFrEF 研究相比，该类患者发生心血管死亡及心衰再住院的风险更高。这类心衰患者在全球范围内数量庞大，并且有更多未被满足的治疗需求。VICTORIA 研究的成功强有力的确立了 Vericiguat 在 HFrEF 治疗中的作用，证实了其在治疗包含了近期发生心衰恶化事件的慢性 HFrEF 患者中的确切地位，为心衰患者的多靶点药物联合治疗策略提供了新的手段和选择。 专家介绍 张宇辉 教授 主任医师、博士生导师、FESC 中国医学科学院阜外医院心力衰竭中心、心衰重症监护病房副主任，国家心血管病专家委员会心力衰竭专业委员会秘书长，中华医学会心血管病分会心力衰竭学组副组长，中国医师协会心力衰竭专业委员会总干事，国家心力衰竭医联体和中国心力衰竭质控项目秘书长。中国医师协会心血管内科医师分会肿瘤心脏病学专业委员会常委，中国抗癌协会整合肿瘤心脏病学专业委员会常委，中国老年学会和老年医学学会肿瘤心脏病专家委员会副主委。中国国际心力衰竭大会（CIHFC）秘书长。 JACC: CardioOncology 国际编委。中华心力衰竭和心肌病杂志编辑部主任和副主编。慢性和急性心力衰竭基层诊疗指南 2019 通讯作者之一。荣获 2019「国之名医·青年新锐」荣誉称号。作为 VICTORIA 研究的阜外医院PI并为全国协调工作的主要负责人之一。 参考文献： 1.Tolppanen H; Ponikowski P. sGC Stimulators and Activators. International Cardiovascular Forum Journal, [S.l.], v. 18, oct. 2019. ISSN 24093424. Available at: <http:///index.php/icfj/article/view/609>. 责任编辑：刘晔、庞芬 本文内容仅供医疗卫生专业人士阅读 |
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