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星期二 2020年3月31日 注：有咨询需求者，请加《指南解读》主编黄医生微信30842121；经济困难者酌情减免！ 胃癌临床实践肿瘤
内镜分期和治疗的原则（GAST-A） GAST-A,1/3 诊断；分期 英文版 中文版 内镜已成为胃癌患者诊断、分期、治疗及缓和症状的一个重要工具。尽管一些内镜操作可以在不需要麻醉的情况下施行，但大多数操作需由内镜医师或协助的护士进行清醒镇静，或由内镜医师及护士、一位麻醉护士或一位麻醉医师进行更深层的麻醉（监护性麻醉）。一些存在误吸风险的患者在内镜操作过程中需接受全身麻醉。 诊断 ●施行诊断性和筛查性内镜检查的目的在于明确肿瘤是否存在以及肿瘤的部位，并对任何可疑病灶进行活检。因此，一个完善的内镜检查应包括这两项组成部分。应仔细记录肿瘤在胃的位置（贲门、胃底、胃体、胃窦及幽门）以及近端肿瘤与食管胃结合部（EGJ）的关系，以协助制定治疗计划及随访检查。 ●应使用标准的内镜活检钳进行多处（6～8处）活检，以提供组织学读片所需的足够大小的标本，尤其是存在溃疡病灶的情况下。1,2较大的活检钳可能增加活检的样本量。 ●内镜下粘膜切除（EMR）或内镜下粘膜下层剥除术（ESD）可用于小病灶的评估。≤2cm的局灶性结节可行EMR或ESD安全切除，以提供较大的样本，便于病理科医生更好地评估，提供更多关于分化程度、是否存在淋巴管侵犯以及肿瘤浸润的深度的信息，从而提供准确的T分期。3这种切除活检有潜在的治疗作用。4 ●刷片或灌洗液的细胞学检查很少足够用于初始诊断，但在活检不能诊断癌症时有助于确定癌症是否存在。 分期 ●在治疗前进行超声内镜（EUS）检查对于胃癌的初始临床分期十分重要。5仔细分辨超声图像可提供肿瘤浸润深度（T分类）、是否存在由于癌症转移所致的异常或增大的淋巴结（N评估）的证据，有时还可发现远处播散征象，如：周围脏器的病灶（M分类）或存在腹水。6这对于那些正考虑行内镜下切除（EMR或ESD）的患者尤为重要。7 ●指示肿瘤部位的胃壁层低回声区（暗区）扩大，伴与肿瘤穿透深度相对应的正常胃壁分层模式逐渐丧失，与更高的T分期相关。1～3层暗区扩大提示浸润浅表层、粘膜深层加粘膜下层，为T1期病变；1～4层暗区扩大提示浸润固有肌层，为T2期病变；肿瘤突破固有肌层导致外界不规则提示浆膜下层侵犯，为T3期病变。浆膜亮线缺失目前归为T4a期；肿块侵犯周围器官，如肝脏、胰腺、脾脏，归为T4b期。 ●胃周淋巴结容易通过EUS观察到，发现胃周有增大、低回声（暗区）、内部均匀、包膜完整的圆形结构，提示存在恶性或炎性淋巴结。将各项特征相结合可显著提高诊断的准确性，但也可通过细针穿刺活检（FNA）进行细胞学评估来确诊。8因此，如果穿刺活检不穿过原发肿瘤或大血管，并且活检结果将影响治疗的决策，应对可疑淋巴结进行细针穿刺活检（FNA）。此外，应尝试鉴别是否存在腹水并考虑行FNA来排除腹膜转移。 GAST-A,2/3 治疗；术后监测 英文版 中文版 治疗 ●对于早期，当病灶直径≤2cm，组织病理学检查显示分化好或分化中等、没有穿透超出粘膜下层、无淋巴血管浸润（LVI）的证据并且侧切缘和深切缘清晰时，EMR或ESD可被认为是足够的治疗。在小的早期胃癌的治疗上，通过ESD整块切除胃小病灶比EMR更有效，但是需要更好的技术和设备来施行，而且存在显著的包括穿孔在内的并发症风险。9 ●日本胃癌指南推荐EMR或ESD应考虑用于直径≤2cm且不伴溃疡形成的早期胃癌。3 ●低分化、存在LVI、浸润至黏膜下层深部、侧切缘或深切缘阳性、或淋巴结转移的胃癌行EMR或ESD，治疗应被认为是不够的，应考虑行胃切除加淋巴结清扫进一步治疗。10 ●在化疗后或放疗后施行的EUS检查，确定治疗后疾病分期的准确力降低。11类似地，在化疗后或放疗后施行的活检也可能无法准确诊断是否存在残留病灶，但仍可提供有价值的信息。12 ●内镜下肿瘤消融可用于短期控制出血。内镜下置入金属扩张支架可有效地长期缓解食管胃结合部或胃流出道的肿瘤梗阻，尽管对于那些有更长期存活期的患者，手术行胃空肠吻合可能更为有效。（见姑息治疗/最佳支持治疗原则[GAST-J]）。13,14 ●厌食、吞咽困难或营养不良可能可以通过内镜或放射影像学引导辅助下放置胃造口管进行管饲（适用于经严格筛选的远端胃未受肿瘤侵犯的患者）或放置空肠造口管进行管饲来得到长期缓解。15 治疗后监测 ●胃癌根治性治疗后的内镜监测需要密切关注粘膜表面变化的细节，并对所见任何异常部位进行多点（4～6）活检。狭窄部位应进行活检以除外肿瘤所致。超声内镜与内镜下检查手段联合进行，对于发现疾病复发具有高敏感性。16对于疑似转移的淋巴结或胃壁增厚的区域，应施行超声内镜引导下行细针穿刺活检。 GAST-A,3/3 参考文献 病理学检查和生物标志物检测原则 （GAST-B） GAST-B,1/6 病理检查报告内容 英文版 中文版 病理检查 表1
脚注： a.病理结果的报告推荐采用标准化的最小数据集，例如美国病理学家协会癌症协议（可在http://www.上获取）。 b.胃腺癌的亚型分类（区分肠型或弥漫型）可能对治疗有一定的指导意义，因为肠型腺癌HER2-neu过表达的可能性更大。1 c.肿瘤中心点位于胃的近端2cm以内并穿过EGJ，按食管癌的分期进行分类；而中心距离近端胃大于2cm的肿瘤，按胃癌的分期进行分类。2 GAST-B,2/6 疗效评估；送检淋巴结数目要求 英文版 中文版 疗效评估 应该报告原发肿瘤和转移淋巴结对先前化疗和/或放疗效果的评估。尽管胃癌的疗效评分系统尚未达成一致，但总体上，三分类系统在病理医师中的重复性好。据报道以下用于直肠癌的分级系统获得了观察者之间的一致认可，但也可以采用其它系统。放化疗后可能出现大的无细胞粘液湖，不能将其认为是肿瘤残留。3 表2 检出淋巴结的数目 ●尽管对于胃癌准确分期所需淋巴结的最小数目尚无一致意见，但是为避免分期偏移，目前推荐至少需检出15枚淋巴结。4,5 经许可转载和改编自Shi C, Berlin J, Branton PA, et al. Protocol for the examination of specimens from patients with carcinoma of the stomach. In: Cancer Protocol Templates. Northfield, IL: College of American Pathologists; 2017. （可在http://www.上获取） GAST-B,3/6 胃癌HER2过表达或扩增的评估； 英文版 中文版 胃癌HER2过表达或扩增的评估 对无法手术的局部晚期、复发或转移性胃腺癌患者，如考虑接受曲妥珠单抗e治疗，则推荐采用免疫组化（IHC）和荧光原位杂交法（FISH）或其它原位杂交方法进行肿瘤HER2-过表达的评估。6二代测序（NGS）提供了同时评估许多突变和其它分子学事件（如扩增、缺失、肿瘤突变负荷和微卫星不稳定性状态）的机会。当之前用于诊断的组织现存（剩余）用于检测有限并且患者无法进行其它手术时，可以考虑使用NGS代替序贯检测单个生物标记物。但是，应注意到NGS有一些固有的局限性，因此，应尽可能采用金标准检测方法（IHC/ISH）。 表3：胃癌HER2表达的免疫组化评分标准f,g
脚注： e.FDA批准的生物类似药适合用于替代曲妥珠单抗。 f.NCCN指南专家组推荐首选采用免疫组化法检测HER2，对于IHC检测结果为2+的病例推荐接着采用原位杂交方法检测。IHC检测结果HER2阳性（3+）或阴性（0或+）的患者不需要再行进一步的ISH检测。HER2：CEP17比值≥2或平均HER2拷贝数≥6.0信号因子/细胞的病例被视为ISH/FISH检测结果阳性。 g.经美国临床肿瘤学会许可转载和改编自Bartley AN, Washington MK, Colasacco C, et al. HER2 testing and clinical decision making in gastroesophageal adenocarcinoma: guideline from the College of American Pathologists, American Society of Clinical Pathology, and American Society of Clinical Oncology. J Clin Oncol.2017;35:446-464。 GAST-B,4/6 MSI或MMR检测和PD-L1检测 英文版
中文版 微卫星不稳定（MSI）或错配修复（MMR）检测h ●对于适合接受PD-1抑制剂治疗的局部晚期、复发或存在远处转移的胃癌患者，应考虑通过PCR法检测MSI或通过IHC法检测MMR。7检测标本为福尔马林固定、石蜡包埋（FFPE）的组织，结果按CAP DNA错配修复生物标志物报告指南以“MSI-H或错配修复缺陷”进行解释。8MMR或MSI检测只能在美国临床实验室改进法案修正案（CLIA）认证的实验室进行。患有MSI-H或dMMR肿瘤的患者应转介给遗传学顾问行进一步评估。 ►MMR解读 ◊ 无MMR蛋白核表达缺失：没有证据表明错配修复缺陷（MSI-H可能性低） ◊ 存在一个或多个MMR蛋白核表达缺失：错配修复缺陷 ►MSI解读 ◊ MSI-稳定 (MSS) ◊ MSI-低水平 (MSI-L) —1%-29%的标记物表现出不稳定性 —美国国家癌症研究所（NCI）建议使用的5个检测位点或单核苷酸标记物中有1个表现出不稳定性。 ◊ MSI-高水平 (MSI-H) —≥30%的标记物表现出不稳定性 —美国国家癌症研究所（NCI）建议使用的5个检测位点或单核苷酸标记物中有≥2个表现出不稳定性。 PD-L1检测 ●对于适合接受PD-1抑制剂治疗的局部晚期、复发或存在远处转移的胃癌患者，可考虑进行PD-L1检测。运用FDA批准的伴随诊断检测方法对福尔马林固定、石蜡包埋（FFPE）的组织进行检测，可用于鉴定胃癌和胃食管交界处腺癌患者是否适合接受PD-1抑制剂治疗。PD-L1检测只能在美国临床实验室改进法案修正案（CLIA）认证的实验室进行。 ●胃癌PD-L1蛋白表达的评估 ►方法：使用抗PD-L1抗体检测胃腺癌FFPE组织中PD-L1蛋白的免疫组化定性分析。在PD-L1染色的标本载玻片中，必须至少存在100个肿瘤细胞，该标本才能被认为足以进行PD-L1评估。如果联合阳性评分（CPS）≥1，则认为标本具有PD-L1表达。CPS=PD-L1染色细胞（即：肿瘤细胞、淋巴细胞、巨噬细胞）的数目÷镜下可见的肿瘤细胞总数（100倍视野下）。 脚注： h.PCR法检测MSI和IHC法检测MMR蛋白质，这两种方法检测由dMMR功能引起的不同生物学效应。 GAST-B,5/6 NGS和液体活检 英文版
中文版 二代基因测序（NGS） ●目前FDA已经批准3种靶向治疗药物（曲妥珠单抗e、雷莫芦单抗和帕博利珠单抗i）用于治疗胃癌。使用曲妥珠单抗基于HER2阳性的检测结果。使用帕博利珠单抗基于MSI（通过PCR法）、或MMR（通过IHC法）、或PD-L1表达（根据组合阳性评分[CPS]评估）。FDA批准将选择性TRK抑制剂用于NTRK基因融合阳性的实体瘤。当现有用于检测的组织有限时，序贯检测单个生物标志物或使用有限的分子学诊断组合可能会很快耗尽样品。在这些情况下，通过在CLIA认可的实验室中进行经过验证的NGS分析的全面基因组分析可用于鉴定HER2扩增、MSI和NTRK基因融合。但是，应注意到NGS有一些固有的局限性，因此，应尽可能采用金标准检测方法（IHC/ISH/靶向PCR）。 液体活检9,10 ●可以通过评估血液中的循环肿瘤DNA（ctDNA）来识别实体瘤的基因组改变，因此是一种“液体活检”形式。液体活检正在被越来越多地用于无法行临床活检以监测和管理疾病的晚期胃癌患者。检测从胃癌脱落的DNA的突变/变异，可以发现一些可靶向治疗的变异或一些会改变治疗反应的克隆演变。因此，对于无法进行传统活检的患者，可以考虑在CLIA认可的实验室中使用经过验证的基于NGS的综合基因组分析方法进行检测。阴性结果应谨慎解释，因为并不能排除存在肿瘤突变或扩增。 脚注： e.FDA批准的生物类似药适合用于替代曲妥珠单抗。 i.参见《免疫治疗相关毒性管理指南》。 GAST-B,6/6 参考文献
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