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房颤一直是我国常见的一类心血管疾病，能够明显增加卒中风险，相关卒中较非房颤患者，致残率、死亡率、复发率更高，可达非房颤患者的5-7倍，且导致近20%的致死率及60%的致残率。虽然近年来在中国，卒中高危房颤患者抗凝治疗率已大幅上升，但值得注意的是，房颤患者也与普通人一样，可能发生某些意外事件，需要紧急手术。而一旦房颤患者发生意外，“如何能够快速进行救治”便成了房颤患者逆转危机的关键。作为维生素K拮抗剂，华法林的抗凝效益和安全性取决于抗凝治疗的强度和稳定性。但华法林的治疗窗口非常窄，还受种族差异、食物、药物等因素影响，若不频繁监测国际标准化比值（INR）水平和不断调整剂量，便无法有效预防卒中事件且不明显增加出血风险，其依从性也因此普遍较差。所以相比华法林，新型口服抗凝药物（NOAC）凭借稳定可预测的抗凝效果、治疗窗宽、起效迅速，且无食物相互作用、应用过程中勿需常规监测凝血功能等优势，成为了房颤抗凝的“新宠”。2009年的RE-LY[1]研究，也为医护人员和患者验证了这条新的道路。RE-LY研究证明：达比加群，在每日2次口服150 mg后较华法林显著降低卒中/体循环栓塞发生风险达35％，出血风险与控制良好的华法林相当；每日2次口服达比加群110 mg在卒中和体循环栓塞风险上并不劣于华法林，但显著降低大出血的发生率。两种剂量的达比加群都比华法林明显减少出血性卒中发生风险。此外，2019年1月发表在《美国医学杂志》上的一项独立回顾性比较研究结果表明[2]，达比加群与华法林相比具有更有利的风险获益比。该项回顾性、倾向性配对研究甚至获得了美国食品药品监督管理局（FDA）的资助。对血栓栓塞性卒中、颅内出血、颅内大出血和全因死亡率的影响研究结果显示，达比加群（84%患者按150 mg bid方案接受治疗，16%患者按75 mg bid方案*接受治疗）治疗与华法林相比，降低了缺血性脑卒中（HR=0.80，95%CI：0.67~0.96）、颅内出血（HR=0.34，95%CI：0.26~0.46）和死亡（HR=0.86，95%CI：0.77~0.96）的风险。在大出血方面，未发现差异（HR=0.97，95%CI：0.88~1.07）。（*注：该研究中，治疗方案所用的达比加群75mg bid剂量仅在美国获批。）这一系列研究数据为NOAC在房颤抗凝患者中的运用提供了强有力的支持。更重要的是，达比加群作为NOAC的代表，除了已被大量实验以及真实世界数据证实了其有效性、安全性外，更具备独有的优势。因为它是截至目前，在中国唯一拥有已经上市的特异性逆转剂的NOAC。虽然以达比加群为代表的NOAC成为“新宠”，但值得注意的是，房颤患者和常人一样，也可能出现外伤、车祸以及需要进行急诊手术的情况，在此非常时刻，NOAC原有的抗凝裨益会无奈地变成凝血功能障碍，导致出血加重、延误手术时机。ARISTOTLE研究中就发现，有4.6%的患者在过去1年内有跌倒病史[3]；在ENGAGE AF-TIMI 48研究中，有4.3%的患者处于跌倒风险增加的状态，他们跌倒骨折的年发生率为4.67%[4]；在RE-LY研究中，则有2.0%的房颤患者需要进行紧急手术和操作[5]。为了让患者能够及时接受手术、得到治疗，此时就需要快速逆转NOAC的抗凝作用。目前在中国，达比加群是唯一拥有已在国内上市的特异性逆转剂的NOAC。也有多部权威指南已开始推荐达比加群的特异性逆转剂——依达赛珠单抗用于服用达比加群的房颤患者逆转抗凝作用。《2018心房颤动治疗指南》推荐，当口服NOAC的患者发生严重大出血事件时，给予特异性拮抗剂逆转NOAC的抗凝作用。 同时，《2019 AHA/ACC/HRS房颤患者管理指南》对依达赛珠单抗作出Ⅰ级推荐，认为当患者发生危及生命的出血或紧急情况时，可使用依达赛珠单抗逆转达比加群的抗凝效果。《2019 ESO急性ICH口服抗凝剂逆转指南》也提出，当成年患者使用达比加群期间发生颅内出血，推荐使用依达赛珠单抗逆转达比加群的抗凝效果。依达赛珠单抗是一种单克隆人源化Fab片段，没有内源性靶点，因而无内在的促凝和抗凝活性；其与达比加群亲和力比达比加群对凝血酶亲和力高350倍，能够1:1特异性拮抗达比加群，且对肝素或其它抗凝药物无逆转作用；同时能够立刻起效，快速逆转达比加群的抗凝作用；与达比加群结合后的复合物也可被迅速清除。依达赛珠单抗的这些特点使得选用达比加群的患者有了双重保障。依达赛珠单抗经过多项临床试验以及临床实践证明，通过静脉给药，可快速、有效、持续地逆转达比加群的抗凝作用。RE-VERSE AD[6]研究对来自39个国家、173个中心的503例使用达比加群治疗的患者发生无法控制的出血或需要急诊手术时进行了依达赛珠单抗的逆转评估。其结果表明：注射依达赛珠单抗后数分钟内，患者凝血指标即可恢复正常，且24小时内均可持续逆转达比加群的抗凝活性。 在给药后4小时内，无论肾功能受损程度轻重，98%的患者凝血功能得到100%完全逆转，且出血停止时间和使用正常止血程序相似。其中颅外出血患者2.5小时内停止出血，对于需要进行急诊手术或操作的患者，使用逆转剂1.6小时后可开始手术操作，大部分患者在术中的止血功能正常，且操作后可迅速重新开始抗凝治疗。对RE-VERSE AD研究中137例因发生无法控制的胃肠道出血而需使用达比加群特异性逆转剂的患者进行亚组分析，84%患者为主要或危及生命的出血，出血部位包括上消化道（35.0%）、下消化道（31.4%）、上下均有或部位未知（33.6%）。亚组分析结果显示，依达赛珠单抗在发生胃肠道出血的患者中，不论患者消化道出血部位在哪，都能快速、持续的实现达比加群抗凝活性的完全逆转。目前在中国，依达赛珠单抗已应用于NOAC患者紧急情况不可控的出血（如心包填塞）救治、左心耳血栓及介入相关出血治疗、急性脑卒中急救、心脏移植等紧急手术中。这道达比加群背后的保障为医生和患者带来了更多的信心和希望。参考文献：
[1] Circulation. 2013 Jul 16;128(3):237-43. [2] Graham DJ， Baro E， Zhang R， et al. Comparative stroke， bleeding， and mortality risks in older Medicare patients treated with oral anticoagulants for nonvalvular atrial fibrillation. Am J Med， 2019. [3] Rao MP, et al. Am J Med. 2018 Mar;131(3):269-275.e2; [4] Steffel J, et al. J Am Coll Cardiol. 2016 Sep 13;68(11):1169-1178; [5] Douketis JD, et al. Thromb Res. 2016; 139: 77-81. [6] Pollack et al. N Engl J Med. 2017
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