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摘译： 李培 赵锦锦 胥腾 审校： 林东昉教授  脓毒症是一种由宿主对感染的反应异常引起的威胁生命的器官功能障碍，影响全世界超过3000万人，并且是导致死亡的主要原因之一。拯救脓毒症运动（Surviving Sepsis Campaign，SSC）指南无疑改善了过去十年治疗过程和临床结局。最近在期刊上发表了该指南的最新版本 [1]。拯救脓毒症运动着重建议“在第1个小时内进行抗菌治疗”，并且“在前24小时内进行积极的液体复苏”。建议乳酸高于4 mmol / L的低血压患者在3小时内立即补充30mL/kg以上的晶体液，并可根据需要重复给予。 但由于技术人员、设备和实验室支持的不足，以及基础设施和后勤支持的挑战，在资源有限条件下实施该指南会受到阻碍。因此，也提出了关于在此种条件下对于脓毒症患者一般支持性护理关键要素的建议[2]。然而，由于缺乏在此条件下这些建议能否发挥功效的证据，这些建议也可能与在其他条件下进行的试验不同。  为了确定脓毒症领域的研究重点，SSC建立了一个新的研究委员会，提出了一个在不久的将来要回答的六个问题，这些问题与另一项最近提出的国际专家共识达成了一致。在这六大优先事项中，五项包括ICU入住，包括评分/鉴定，感染的适当治疗，液体和血管活性药物以及辅助治疗。 研究显示：液体负荷过重会导致快速出现的危害，并且初始复苏后的液体负荷应低于通常推荐量（大循环，微循环参数均适合） 最近Andrews等人[3]在赞比亚进行的一项临床研究，将患有脓毒症和低血压的患者随机分配到两组，一组同时使用早期复苏方案，包括静脉输液，监测颈静脉压、呼吸频率、动脉血氧饱和度，使用血管加压药维持平均动脉压(≥65mmHg)和输血(血红蛋白<7 g / dL的患者)，另一组使用临床医生制定的管理血液动力学的常规护理。矛盾的是，早期复苏方案将住院死亡率34/103(33％)提高到51/106例患者(48.1％)[组间差异,15.1％(95％CI 2.0％-28.3％)]。 即使在高收入国家也经常因为数据的差异，导致脓毒症管理的许多关键点不够明确(表1)。在一项美国大型多中心临床研究的数据库进行的回顾性分析中，Marik等人对初始复苏后的大量液体负荷对预后的影响产生了质疑[4]。他们评估了35,135名患有严重脓毒症或感染性休克的患者，并确定了低容量复苏（1～4.99 L）与死亡率降低相关：液体量每降低1L死亡率降低0.7％（95％CI-1.0％，-0.4％ p = 0.02）。然而，在接受高容量复苏（5～≥9L）的患者中，在液体量高于5L时，液体量每升高1L死亡率增加2.3％（95％CI 2.0, 2.5％; p = 0.0003）。这一结果对在前几个小时内超大液体负荷的操作提出了强烈质疑。急诊科的另一项大型流行病学研究未能证明严重脓毒症和感染性休克时接受更多液体量可能导致生存获益[5]。最后，休克患者的显著体重增加是前3天存活患者的死亡率增加的独立相关因素[6]。 脓毒症治疗进展： 辅助治疗方面 已经开发了几种用于去除循环中内毒素、细胞因子和其他脓毒症介质的体外装置。然而评估这些装置的研究十分有限且差异性大，因此有必要进一步研究。 02 新的治疗靶点 通过血液凝结，以抵消过度的凝血激活。从这个角度来看，将抗凝血和抗炎作用结合起来的的血栓调节蛋白代表了一种颇具前景的治疗选择。有趣的是，在评估该药物的不同临床试验中，出血并发症的发生率通常相对较低，这表明尽管存在严重的凝血障碍，对脓毒症患者进行抗凝治疗是十分安全的。迄今为止，血栓调节蛋白的临床试验已根据凝血相关疾病标准对选定亚组的脓毒症患者进行抗凝治疗。在Ⅱ期临床研究取得较好的结果之后，最近完成了一项更大的纳入800名患者的III期随机临床研究(SCARLET试验，EudraCT编号2012-002251-42)，其研究结果尚未出。 03 优化抗菌治疗的条件 在自身前后对照研究中，教育和培训计划能使针对脓毒症的抗菌治疗更合适。这些积极的举措明显改善了治疗过程，但未对临床结局产生任何积极影响。通过多方面干预缩短开始抗生素治疗的时间，在一项纳入4183名脓毒症或感染性休克患者的随机研究中进行了验证[7]。尽管开始抗生素治疗的时间每延迟1小时死亡风险增加2％，而资源控制每延迟1小时死亡风险增加1％，但干预措施既无法减少开始抗生素治疗的中位时间（1.5 vs. 2.0小时，p = 0.41），也无法降低死亡率。一种可能的解释是，如两项大型流行病学研究[5,8]所示，立即抗菌治疗可能有助于感染性休克的治疗，但在脓毒症治疗中的重要性较低。早期抗菌治疗的优势丧失可能与脓毒症诊断的不确定性以及不必要的抗生素相关损害有关，例如毒性、过敏反应和细菌耐药性的出现。 04 肠道微生物群的控制和调节 由于多重耐药细菌（multidrug-resistant bacteria ，MDRB）在医疗环境中持续扩散，在重症监护环境中和一些社区环境中对多重耐药细菌（MDRB）进行管理比以往任何时候都更具挑战性。MDRB的控制需要抗生素管理计划，除了病原体鉴定外，还应包括更加快速的关于抗生素抗性的诊断，以及更好的药代动力学参数评估。还迫切需要对MDRB（尤其是革兰阴性杆菌）具有抗菌活性的新抗生素。 肠道的常驻微生物具有重要的代谢和免疫调节功能。ICU患者肠道微生物群的丰富性和多样性已经发生了显著变化，主要与抗菌药物暴露有关，也与许多其他药物有关，包括抗病毒和抗原虫治疗的药物。这些改变可能有利于病原菌的出现，并且可能导致脓毒症的免疫失调和多器官衰竭。 在最近进行的一个队列研究中，Freedberg等人研究的显示，入住ICU时，通过16S检测确定的肠球菌作为肠道优势菌，与感染风险增加和死亡率增加有关。此外，他们还观察到检测大肠埃希菌、假单胞菌属、克雷伯菌属和艰难梭菌的读数与这些细菌引起的感染风险较高有关。虽然使用临床参数评估由MDRB引起的感染风险仍然不尽如人意，但根据Freedberg等人的研究结果，建议考虑患者的特定微生物学特征可能会有所帮助。 由于肠道微生物群未发生改变可能与ICU患者能取得更好的临床结局相关，未来几年内可以研发一些旨在预防抗生素对肠道微生物群影响的药物，例如肠道转运活性炭或重组β-内酰胺酶。 参考文献： 1. Rhodes A, Evans LE, Alhazzani W,etc (2017) Surviving sepsis campaign: international guidelines for management of sepsis and septic shock: 2016. Intensive Care Med 43:304–377 2. Mer M, Schultz MJ, Adhikari NK, European Society of Intensive Care Medicine Global Intensive Care Working G, the Mahidol-Oxford Research Unit BT (2017) Core elements of general supportive care for patients with sepsis and septic shock in resource-limited settings. Intensive Care Med 43:1690–1694 3. Andrews B, Semler MW, Muchemwa L, Kelly P, Lakhi S, Heimburger DC, Mabula C, Bwalya M, Bernard GR (2017) Effect of an early resuscitation protocol on in-hospital mortality among adults with sepsis and hypotension: a randomized clinical trial. JAMA 318:1233–1240 4. Marik PE, Linde-Zwirble WT, Bittner EA, Sahatjian J, Hansell D (2017) Fluid administration in severe sepsis and septic shock, patterns and outcomes: an analysis of a large national database. Intensive Care Med 43:625–632 5. Seymour CW, Gesten F, Prescott HC, Friedrich ME, Iwashyna TJ, Phillips GS, Lemeshow S, Osborn T, Terry KM, Levy MM (2017) Time to treatment and mortality during mandated emergency care for sepsis. New England J Med 376:2235–2244 6. Gros A, Dupuis C, Ruckly S, Lautrette A, Garrouste-Orgeas M, Gainnier M, Forel JM, Marcotte G, Azoulay E, Cohen Y, Schwebel C, Argaud L, de Montmollin E, Siami S, Goldgran-Toledano D, Darmon M, Timsit JF (2018) Association between body weight variation and survival and other adverse events in critically ill patients with shock: a multicenter cohort study of the outcomerea network. Crit Care Med 46:e981–e987 7. Bloos F, Ruddel H, Thomas-Ruddel D, Schwarzkopf D, Pausch C, Harbarth S, Schreiber T, Grundling M, Marshall J, Simon P, Levy MM, Weiss M, Weyland A, Gerlach H, Schurholz T, Engel C, Matthaus-Kramer C, Scheer C, Bach F, Riessen R, Poidinger B, Dey K, Weiler N, Meier-Hellmann A, Haberle HH, Wobker G, Kaisers UX, Reinhart K (2017) Effect of a multifaceted educational intervention for anti-infectious measures on sepsis mortality: a cluster randomized trial. Intensive Care Med 43:1602–1612 8. Liu VX, Fielding-Singh V, Greene JD, Baker JM, Iwashyna TJ, Bhattacharya J, Escobar GJ (2017) The timing of early antibiotics and hospital mortality in sepsis. Am J Respir Crit Care Med 196:856–863 |
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