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肿瘤的发展依赖于宿主提供的营养物质。研究表明改变宿主的饮食习惯可以改变肿瘤微环境中的营养供给。饮食调整会靶向特定的营养物质，从而将肿瘤代谢中存在的弱点暴露，增强抗肿瘤药物的细胞毒性。最近的报道表明，饮食中几种营养物质的改变能够改善肿瘤治疗的效果。这种方法是抑制肿瘤生长的另一种潜在策略。 近日，来自美国哈佛大学医学院Naama Kanarek和Broad研究所的David Sabatini等合作在Nature上发表了题为Dietary modifications for enhanced cancer Therapy的综述。该综述讲述了这一快速发展领域中的最新进展。作者指出在肿瘤研究和治疗期间需关注肿瘤患者的饮食习惯和营养状况。 近几年，随着研究体内肿瘤代谢特性技术的发展，一些研究表明调控特定代谢物促进肿瘤对治疗的反应性。这些研究与流行病学研究不同，流行病学研究描述了生活方式、饮食习惯、暴饮暴食与肿瘤之间的联系，并且仅限于对危险因素的回顾性关联分析。 本文详细讨论了多种营养物质（包括葡萄糖、果糖和氨基酸）的摄入限制对细胞代谢以及信号传导途径的影响。作者还概述了如何利用其他饮食干预措施，例如营养补充或药理学上的营养消耗来进行肿瘤治疗。本文最后，作者针对特定患者量身定制的饮食控制和其他疗法的协同潜力提出了自己的看法。 禁食 多个小鼠模型实验证实禁食能够抑制肿瘤。研究表明间歇性禁食抑制衰老小鼠淋巴瘤，并且会延迟杂合p53缺失小鼠腺瘤和淋巴瘤的产生。在小鼠乳腺癌、黑色素瘤、胶质瘤移植模型中，联合禁食与化疗能够显著提高治疗效果。目前的研究发现禁食抑制肿瘤进展的主要机制是通过降低生长因子IGF1的水平。但是仍然需要利用多种研究手段来探究禁食促进看肿瘤的其他分子因素。 有报道称低热量饮食或者低蛋白饮食也可以模拟禁食，具有与长期禁食相似的抗肿瘤效果。由于肿瘤患者身体原因，这些替代方案更容易被接受，而且不会像剧烈的长期禁食方案损害机体。作者主要探讨了非苛刻禁食（限制葡萄糖、果糖或者氨基酸）如何影响肿瘤的发展与治疗的反应性。并提出适合肿瘤患者的饮食方案。 葡萄糖限制 葡萄糖可以参与多种代谢途径，维持肿瘤的高水平消耗，支持肿瘤生长。葡萄糖能通过多种机制发挥促进肿瘤作用。葡萄糖能量产生的来源，参与合成维持肿瘤高增殖水平的生物分子。葡萄糖的消耗会导致胰岛素的分泌，而胰岛素是公认的促肿瘤信号分子。相比于其他类型的营养物质，葡萄糖的水平可以通过简单的饮食调节来操控。因此葡萄糖是基于饮食改变达到抗肿瘤效果的理想靶标。 葡萄糖是能量和生物分子合成的主要来源 葡萄糖参与多个合成代谢过程，这些过程在肿瘤细胞中显著增强，这些对于肿瘤的高增值率至关重要。进入肿瘤细胞的大部分葡萄糖参与糖酵解和丙酮酸的合成。肿瘤细胞中的丙酮酸进入TCA循环产生ATP的比例较少，大部分会用于合成代谢，造成生物分子在肿瘤细胞中积累，维持肿瘤增殖。这种现象也被称为Warburg效应。在不同类型的肿瘤中，Warburg效应的程度各有不同。这是肿瘤细胞如何重置代谢程序而促进其独特的代谢需求的很好的一个示例。 葡萄糖诱导促肿瘤信号 饮食中糖的摄入会增加血糖水平，胰岛β细胞可迅速的感应升高的血糖，并快速分泌胰岛素。胰岛素主要通过增加骨骼肌和肝脏对葡萄糖的吸收来降低血糖。肿瘤细胞可以对胰岛素做出反应。肿瘤细胞表达的胰岛素受体可以激活下游的PI3K信号通路。PI3K异常激活是大多肿瘤细胞的标志。PI3K通过调节细胞周期、细胞命运、合成代谢等来促进肿瘤的生长。PI3K途径通过激活PIK3CA和AKT激酶以及抑制肿瘤抑制因子PTEN来驱动肿瘤生长。通过胰岛素或突变激活PI3K信号可以激活mTORC1，mTORC1减少自噬并增加合成代谢过程，促进增殖和生物分子积累。此外，长期高水平的胰岛素（在肥胖和/或糖尿病患者中）与较高的肿瘤风险相关。但是也存在除胰岛素和葡萄糖以外的因素，可能在肥胖和糖尿病患者中也发挥促肿瘤作用。 限制饮食中的葡萄糖促进肿瘤治疗效果 最常用的降低血糖的饮食限制方案是限制卡路里摄入。在人类中，总热量摄入减少50％之后，血糖降低15％。限制饮食虽然可能会从减少葡萄糖方面对肿瘤患者有益，但患者难以遵从这种方案，并且可能损害患者的整体身体状况，因此这个并不是推荐给患者的最佳饮食方案。有一种低血糖但具有正常热量值的饮食（即等热量饮食），如生酮饮食，可能比降低总热量摄入方案更好。生酮饮食富含脂肪，但碳水化合物含量低。研究发现生酮饮食可以抑制肿瘤的进展。坚持采用等热量饮食的人的血糖降低了30％。在这种饮食中，摄入的碳水化合物仅提供8％的热量。从机理上讲，生酮饮食可减少循环中的胰岛素，从而降低增殖性PI3K和mTORC1信号通路活化，还可能增加肿瘤细胞的氧化应激水平。 饮食上和药理学上联合抑制胰岛素可能是抑制肿瘤生长的更有效方法。利用小鼠模型发现通过生酮饮食限制葡萄糖摄入可以防止抑制PI3K后的高血糖症和代偿性胰岛素分泌，同时减少mTOR的激活，增强了肿瘤抑制效果，提高荷瘤小鼠的存活率。这些研究结果对于接受PI3K抑制剂治疗的患者来说无疑是好消息。 多项临床研究已经验证了生酮饮食对肿瘤患者的潜在益处。但是这些研究仅包括了少量样本，因此很难断定生酮饮食是否具有明显的效果。由于缺乏这种饮食的标准方案，而且在不同的研究中患者对饮食的依从性差异很大，因此很难比较他们的结果。但是一些研究已经提供了一些证据支持通过生酮饮食限制糖的摄入可以改善肿瘤患者的预后，并且在患有多种类型的晚期肿瘤的患者中是可行的。以后的研究应明确生酮饮食的标准，并且应包括对依从性的监测。在肿瘤发展的早期阶段应用生酮饮食可能会产生更好的结果。同时减少葡萄糖的消耗，监测患者的血糖水平和胰岛素分泌，并协助患者维持低碳水化合物饮食，可能会改善肿瘤患者的生存率。 限制果糖的潜在好处 在西方饮食中的果糖非常丰富。果糖是一种单糖。流行病学研究发现，果糖摄入促进肿瘤发展。最近有关果糖与肿瘤关系的研究进展表明，肿瘤患者应限制果糖摄入。 肿瘤细胞可以使用果糖作为能源来源。多种类型的肿瘤通过上调果糖特异性转运蛋白GLUT5促进果糖摄入。GLUT5敲除抑制肿瘤发展，这也表明肿瘤对果糖作为能量来源的依赖性。果糖主要在肠道被吸收和代谢。但如果大量食用果糖，肠道吸收果糖的能力会饱和，这时果糖在肝脏积累。到达肝脏的果糖会增加脂质合成，血液中甘油三酯增加，造成脂肪肝、二型糖尿病和肥胖症。在Apc-/-小鼠模型中，即使是中等剂量的果糖（相当于每天一罐苏打水），也能增加结直肠肿瘤的发生率。中等剂量的果糖足以激活肠道肿瘤细胞中的糖酵解，并诱导脂肪酸合成和促进肿瘤生长。这些研究表明在肠道中，果糖的大量摄入促进肿瘤发生发展。 氨基酸剥夺 通常我们将氨基酸归类为“必需”或“非必需”，这在侧面反映了它们对机体适应性和生长的重要性。但这种分类与肿瘤细胞的相关性较小。肿瘤细胞需要大量“非必需”氨基酸用于各种合成代谢过程。特定氨基酸的剥夺通常会严重损害肿瘤细胞的适应性。在讨论氨基酸的摄入限制时，需要重点考虑肌肉萎缩对血液中氨基酸水平的缓冲作用。为了使必需氨基酸供应至必需器官时会发生肌肉萎缩。由于出现肌肉萎缩，饮食中必需氨基酸的缺乏很可能导致血清中其他氨基酸的含量增加。甚至会出现完全限制饮食蛋白也无法降低血清中大多数氨基酸的血液含量。由于这些原因的限制，耗尽肿瘤环境中的氨基酸水平而不引起有害反应并非易事。从技术角度来看，可以通过添加水果，蔬菜和一些谷物的蛋白质饮料来实现特定的氨基酸限制。在这里，作者将重点放在特定氨基酸在肿瘤中的独特代谢功能，以及对其实施饮食限制的潜在益处。 蛋氨酸 肿瘤细胞的生长需要高水平的蛋氨酸，许多肿瘤细胞系是蛋氨酸营养缺陷型。除了对蛋白质翻译的重要作用外，蛋氨酸是S-腺苷蛋氨酸（SAM）代谢的底物，因此蛋氨酸对于依赖SAM的下游甲基化反应很重要。激活足够多的SAM也是活化mTORC1的必要条件。mTORC1是促进肿瘤增殖信号通路中主要的效应激酶。蛋氨酸也可以降低细胞氧化还原应激水平，这对肿瘤细胞尤为重要。饮食中蛋氨酸限制增强肿瘤治疗的潜力最初是在上个世纪九十年代初提出的，并且已在各种小鼠模型和肿瘤类型中得到了证实，包括肉瘤、神经胶质瘤、前列腺癌、结肠直肠癌、乳腺癌和黑色素瘤。在小鼠中蛋氨酸摄入限制一周足以产生显着的代谢变化，在患者中可能所需时间更短。 丝氨酸 丝氨酸有助于多种代谢过程，包括核苷酸合成，氧化应激反应和三羧酸循环。丝氨酸被认为是非必需氨基酸，在细胞中可以从葡萄糖或甘氨酸从头合成丝氨酸。然而肿瘤细胞依靠外源丝氨酸来维持其高增殖速率。所以丝氨酸被认为是肿瘤细胞特有的必需营养物质。饮食中丝氨酸的缺乏可以增强葡萄糖和/或甘氨酸的丝氨酸合成途径。虽然从葡萄糖重新合成丝氨酸这种丝氨酸合成途径在一些类型的肿瘤细胞中是必不可少的过程，但在这些情况下，这个过程的激活与丝氨酸的可获得性没有关联性。这个途径的激活主要取决于一种酶，丝氨酸合成途径中的磷酸甘油酸脱氢酶（PHGDH）。PHGDH催化丝氨酸合成中的重要步骤（3-磷酸-d-甘油酯+ NAD +↔3-膦酰氧丙酮酸+ NADH）。在许多情况下，丝氨酸合成对肿瘤细胞有害，因为它使糖酵解中间物3-磷酸甘油酸酯（3-PG）脱离了糖酵解的过程，因此降低了能量产生。因此仅当丝氨酸受到限制时，体内PHGDH的过表达才对肿瘤有益。 营养物质的补充 与限制必需营养物质（如氨基酸）不同，在饮食中添加重要营养物质（如组氨酸和甘露糖）改善肿瘤治疗效果也是可行的。这方面存在的难题是确定候选营养物质，需要确定补充这些物质产生抑制肿瘤的效果，因为这些营养物质必须对肿瘤细胞具有选择性细胞毒性或与抗肿瘤疗法存在协同作用。 组氨酸 通过调控组氨酸降解途径的通量可以改变肿瘤细胞对常用化疗药物甲氨蝶呤的反应。无论是通过遗传途径还是降低限速酶的表达来降低组氨酸降解途径通量，都可以使细胞对氨甲蝶呤治疗抵抗。相反，通过补充组氨酸来提高该途径的通量，会使白血病对甲氨蝶呤疗法敏感。从机制角度解释，组氨酸降解途径消耗了四氢叶酸，而四氢叶酸是核苷酸合成必不可少的酶辅助因子，而且它也是甲氨蝶呤的靶标。组氨酸降解途径与必需的核苷酸合成酶产生竞争，以限制四氢叶酸的含量。因此，通过饮食促进组氨酸降解途径的通量会降低四氢叶酸利用率，核苷酸合成受到抑制，肿瘤细胞存活率降低。这是通过饮食调控可以增强已经应用的肿瘤治疗方法效果的一个很好的例子。在这种情况下，饮食调控是高度可行的。因为补充与限制摄入不同，患者更容易接受，而且患者预后也得到改善。 甘露糖 甘露糖是一种单糖，可以通过葡萄糖转运蛋白进入细胞。甘露糖不能产生能量，而是以其下游代谢物（6-磷酸-甘露糖）在细胞内积累。因为甘露糖代谢酶与代谢葡萄糖的酶相同，甘露糖的累积会干扰葡萄糖的代谢并抑制肿瘤细胞的生长。在胰腺癌模型中，在饮食中添加甘露糖会导致葡萄糖代谢异，从而导致肿瘤细胞对顺铂，阿霉素等化疗诱导的细胞凋亡更敏感，这种特异性肿瘤抑制作用依赖于葡萄糖转运蛋白在肿瘤细胞上的高表达。因此甘露糖被认为是一种相对安全，又易于管理和接受的一种饮食补充物质，用来促进肿瘤治疗效果。 营养物质的药理性消耗 相对于非肿瘤细胞不必须的营养物质，肿瘤细胞通常将这些视为必需物质，这种肿瘤细胞的脆弱性被认为是饮食干预的靶点，而且可以通过药理学方法达到目标。对于这里讨论的一些营养物质，即使某些营养物质利用饮食干预效果更好，这里仅提供有关药理学的信息，而不是饮食上的限制。而且饮食限制与药理抑制作用相结合，可能会提高这些营养物质的剥夺程度，并改善肿瘤治疗效果。 天冬酰胺 有研究表明，降低白血病患者天冬酰胺血液水平可提高患者生存率。抑制天冬酰胺酶的作用验证了天冬酰胺在肿瘤生长中的关键作用。天冬酰胺参与多种合成代谢途径。因为天冬酰胺是氨基酸相互转化的重要中间媒介（主要用于丝氨酸、精氨酸和组氨酸）。尽管通过药物作用可以减少天冬酰胺含量，但是饮食中天冬酰胺的摄入研究尚未深入。但是有些研究通过饮食降低天冬酰胺和提高其含量对比发现，饮食介导的天冬酰胺剥夺可以减少乳腺癌小鼠模型中的肿瘤转移。尚需要更多的研究来检测饮食介导的天冬酰胺剥夺对于促肿瘤治疗的潜力。尤其是白血病，此种类型的细胞通常是天冬酰胺营养缺陷型。 精氨酸 精氨酸是一氧化氮（NO）合酶的底物，因此精氨酸的含量会影响全身NO水平。NO在慢性疾病中起到促炎作用，引发致癌风险。但尚不清楚饮食中精氨酸的摄入限制是否可以降低NO水平，从而有效降低这种影响。如若NO在免疫细胞活化中具有重要作用，并且如若对于抗肿瘤免疫也至关重要，那么NO或其前体精氨酸将不是肿瘤治疗的理想靶标。 胱氨酸 作为半胱氨酸的前体，胱氨酸在维持细胞氧化还原平衡中具有重要作用。半胱氨酸是抗氧化型谷胱甘肽（GSH）的主要成分。与半胱氨酸不同，胱氨酸在血浆中含量很高，并通过半胱氨酸-谷氨酸逆转运蛋白xCT（SLC7A11）进入细胞。在三种荷瘤小鼠模型中已证明胱氨酸限制可提高小鼠存活率，包括EGFR突变非小细胞肺癌（NSCLC）、前列腺癌和遗传性白血病（TCL1-Tg：Trp53-/-）模型。尽管这些研究是通过酶促降解来降低胱氨酸含量，但是通过饮食限制也能达到类似的结果。从机制上讲，半胱氨酸摄入限制会降低细胞中的半胱氨酸的浓度，以此降低抗氧化剂GSH的含量。这个过程损害了细胞对氧化损伤作出反应的能力，导致肿瘤细胞凋亡。 叶酸 通过叶酸促进抗肿瘤治疗效果通常是药理学介导的，因此很难估计饮食中缺乏叶酸是否会导致肿瘤抑制。叶酸剥夺结合饮食中尿苷补充抑制了Apcmin / +小鼠肠道肿瘤的发生和发展。尚需对正常饮食和无叶酸饮食对肿瘤的影响进行比较。 其他潜在的营养指标 还有包括其他氨基酸和脂肪酸在内的多种营养物质，对于肿瘤细胞的增殖是必不可少的。然而，目前尚不清楚饮食中限制这些营养物质的可行性或安全性，以及否会抑制肿瘤的生长。 谷氨酰胺和谷氨酸 谷氨酰胺及其下游直接代谢产物谷氨酸通过几种代谢途径促进癌细胞的增殖。它们促进了三羧酸循环提高ATP和NADH的产量。谷氨酰胺是核苷酸合成中的关键组成部分，并且对于谷胱甘肽合成和维持细胞中的氧化还原平衡也是必不可少的。在缺氧条件下，谷氨酰胺和谷氨酸有助于脂质合成。谷氨酰胺酶是谷氨酰胺分解代谢中的关键酶，可将谷氨酰胺转化为谷氨酸。谷氨酰胺酶的抑制作用已在临床试验中显示出降低肿瘤生长的作用。但当谷氨酸的供给量过多导致该抑制作用被抵消时，肿瘤抑制作用则不显著。 天冬氨酸 天冬氨酸是蛋白质合成，尿素循环，苹果酸-天冬氨酸穿梭和核酸合成所必需的物质。因为天冬氨酸的合成取决于细胞呼吸，所以在低氧条件下，低水平的天冬氨酸会限制肿瘤生长。天冬氨酸是肿瘤细胞中的限制性代谢产物。电子传递链的抑制剂通过依赖呼吸的线粒体酶GOT2阻止了天冬氨酸的合成。在这些条件下，细胞使用胞质酶GOT1合成天冬氨酸，从而实现蛋白质和核酸的生物合成。通过过表达外源性天冬酰胺酶将天冬氨酸的细胞水平提高，可以提高低氧条件下肿瘤细胞的存活率。 丙氨酸 尽管丙氨酸在胰腺导管腺癌中具有独特的代谢作用，并可以代替葡萄糖和谷氨酰胺作为主要的TCA循环底物，但是丙氨酸不太可能是一个可以通过饮食调控的分子靶点。胰腺导管腺癌细胞使用基质细胞分泌的丙氨酸，从而降低了它们对与血液中丙氨酸的依赖性。虽然随着饮食习惯的改变，血液中的养分供应也随之改变。但是却不能改变基质细胞合成丙氨酸的能力。因此饮食限制很难改变体内丙氨酸的含量。 脂肪酸 脂肪酸氧化（FAO）可以制造葡萄糖或氨基酸分解代谢两倍以上的ATP分子。要了解脂肪酸剥夺是否会影响肿瘤的生长，需要检测当葡萄糖获得受限时，肿瘤细胞是否可以使用脂肪酸作为能量来源。在部分肿瘤中，FAO是ATP产生的首选过程，如一些乳腺癌类型，弥漫性大B细胞淋巴瘤。这些肿瘤类型对通过药理学作用干扰FAO过程敏感。低脂饮食可改善白血病伴随肥胖症的小鼠存活率。 展望 尽管此篇综述中介绍的许多代谢物的饮食控制已显示出明显的抗肿瘤作用，但仍然没有明确的指南或建议肿瘤患者的调整饮食。还需要更多的研究揭示营养物质控制对于肿瘤治疗效果的影响。当然也不可能存在适合所有肿瘤患者的饮食方案。不同类型肿瘤的代谢活性不同，首选能量来源和营养依赖性分子作为靶点，并且不同的方案组合会产生不同的效果。并且饮食的变化不会同等地改变组织和肿瘤微环境中特定的营养物质含量。这意味着，类似于药物组合，患者的饮食方案需要量身定制，个性化配合。鉴于目前的研究发现，作者提出的结论是致力于对饮食干预措施应尽快验证其治疗效果。其中包括减少葡萄糖摄入，并且需要补充特定营养物质，因为它们是经过临床评估，是可行且安全的，对患者有益的饮食方案。作者希望将来的研究会更多地关注饮食调整增强肿瘤治疗的反应性，以期在这个方向上的努力促进肿瘤治疗方式的转变。 原文链接： https://www./articles/s41586-020-2124-0 |
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