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淋巴细胞(lymphocyte)是构成机体免疫系统的主要细胞群体, 占外周血白细胞总数的20%~45%, 成年人体内约有1012个淋巴细胞。CD4+T细胞在特定的细胞因子环境中被病原体激活后, 可以分化为具有不同的生物学功能的细胞亚群以协助及动员其他免疫细胞一起清除入侵的病原体。CD4+T细胞按其所产生的细胞因子谱, 最初被分为TH1细胞和TH2细胞。TH1细胞主要分泌g干扰素(interferon-g, IFN-g),胞内细菌感染时, TH1细胞优先分化并引发吞噬细胞介导的宿主防御应答。而TH2细胞主要分泌白介素-4(interleukin-4, IL-4)、白介素-13(interleukin-13,IL-13)和白介素-25(interleukin-25, IL-25或IL-17E)。蠕虫感染及对环境病原菌的应答中, 主要是TH2细胞参与, 以介导体液免疫为主。最近, 随着一类新的被命名为TH17细胞的CD4+T细胞亚群的发现, CD4+T细胞的细胞亚群分类随之被更新为三类。TH17细胞,以其分泌白介素-17(interleukin-17, IL-17)而得名, 除此之外, 它们还分泌IL-17F、IL-21和IL-22[1]。IL-17作为TH17细胞分泌的特征性细胞因子而倍受关注, 由于IL-17RA跟其他已知的受体没有同源性, 使得其信号转导研究相对滞后, 但随着其下游关键接头蛋白Act1的发现, IL-17信号通路的分子机制正逐步被阐明。现在已知TH17-IL-17轴在宿主防御、自身免疫性疾病发病以及肿瘤中发挥重要的作用, 相关研究已渐成为医学及免疫学研究的热点。本文主要就近些年来IL-17的产生、信号传导的分子机制及其生理功能的研究进行系统阐述。 1 IL-17与IL-17受体 迄今为止, 已有六个IL-17家族成员被发现: IL-17A (IL-17)、IL-17B、IL-17C、IL-17D、IL-17E (亦命名为IL-25)和IL-17F[4]。IL-17是IL-17家族的原型,IL-17F与IL-17有最高的同源性(约50%), 而且其编码基因定位于染色体的同一区段6p12。IL-17B~E与IL-17同源性相对较差, 只有16%~30%的同源性,而且定位在不同的染色体上, 但这些细胞因子在人鼠之间有很高的保守性(62%~88%)[5]。IL-17家族成员以同源二聚体或异源二聚体的形式行使功能[6,7]。IL-17A、IL-17E及IL-17F是重要的促炎症因子, 而IL-17B、IL-17C和IL-17D的功能还尚待研究。 1.2 IL-17受体家族 IL-17RA与IL-17RC复合体介导细胞对IL-17A与IL-17F的反应[8], 但细胞对IL-17A的反应强度10倍于其对IL-17F的反应[9]。这可能与IL17RA对IL-17A的亲和力百倍于IL-17F相关[10], 同时, 这也可以在某种程度上解释为什么IL-17A比IL-17F在自身免疫炎症反应中更为关键。IL-17RA广泛表达, 特别是在造血组织中表达水平高。尽管巨噬细胞和树突状细胞对IL-17A也有反应, 但IL-17A的主要效应细胞则是表皮细胞、内皮细胞和成纤维细胞。而淋巴细胞中报道的有限的几个IL-17A诱导的基因也有别于IL-17A在其他类型细胞中诱导的基因[11,12]。这可能与IL-17RA与IL-17RC的表达有关, IL-17RA与IL-17RC在表皮细胞、内皮细胞、成纤维细胞、巨噬细胞和树突状细胞中都有表达, 而T细胞只表达IL-17RA,不表达IL-17RC[11]。 IL-17RA与IL-17RB的复合体介导细胞对IL-17E/IL-25的反应[13]。IL-17RB能结合IL-17B与IL-17E, 它主要表达于各种内分泌组织及肾、肝和TH2细胞。此外, IL-17RA还能结合IL-17RD, 但其生物学意义还有待研究。在斑马鱼和蛙的发育过程中,IL-17RD负调控FGF介导的Ras-MAPK及PI3K信号通路。人的IL-17RD也能抑制FGF依赖的ERK激活与FGF依赖的增殖, 但鼠的IL-17RD却能结合TAK1激活MAP2K4-JNK信号通路。IL-17受体家族中被了解最少的成员是IL-17RE, 近来研究表明IL-17C可能是它的配体[4]。 2 IL-17的细胞来源 2000年科学家发现Borrelia burdorferi激活的抗原递呈细胞可以诱导T细胞产生IL-17但是并不产生IFN-g或者IL-4[15], 同年IL-23被克隆出来并发现其与IL-12共用了一个p40亚基[16]。2003年, 科学家发现IL-23 p19亚基敲除小鼠可以抵抗胶原蛋白诱导性关节炎(CIA)以及实验性自身免疫性脑脊髓炎(EAE)的诱导, 而传统上被认为介导TH1反应的IL-12 p35亚基敲除小鼠却与正常小鼠一样[17,18], 这说明在这些自身免疫疾病模型中, IL-23行使了更为重要的作用。同年IL-23被发现可以刺激CD4+的辅助性T细胞产生IL-17[19], 这样就提示了IL-17很有可能也参与了CIA和EAE的发病。2005年, Dong[20]和Casey实验室[21]分别发现了一群新型的辅助T细胞类群, 可以特征性的大量分泌IL-17, 因此被命名为TH17, 并且TH17细胞在自身免疫疾病模型的致病性也被确认[22]。 2.2 Th17细胞的分化 之前的研究表明, TH17细胞是一群独立的CD4+T细胞亚群, 针对它从TH0细胞到TH17细胞的分化过程,目前有两种不同的模型被提出[23,24]。一种模型认为,TH1和TH17的早期分化是重叠的, 存在一种TH1前体或者前TH1细胞的过渡状态, 这种过渡状态的细胞同时表达IL-12和IL-23的两种受体, 当免疫环境存在IL-12时, 由TH0转化为TH1, 而当免疫环境存在IL-23时, 则从TH0转化为TH17。另一种模型则认为, TH1和TH17的分化没有任何重叠, 两者分别代表不同的谱系。理由是IL-23不能诱导已经分化成熟的TH1分泌IL-17, 提示TH1细胞对IL-23是不反应的。TH1细胞分泌的IFN-g在促进TH1细胞分化的同时对TH17的分化有明显的抑制作用。TH2细胞也有类似的现象: 其分泌的IL-4也明显抑制TH17的分化。如果通过中和抗体或基因敲除的方法去除环境中的IFN-g和IL-4, 则显有利于TH17细胞的分化。因此, 第二种模型更被认可, 并且它可以很好地解释在EAE和CIA疾病过程中观察到的现象, 比如缺乏TH1细胞的小鼠更易诱导自身免疫性疾病, 很可能是因为TH17在脱离了TH1分泌的IFN-g对其的抑制后, 更容易致病。在Dong和Casey实验室的研究中, IL-23对于TH17的分化非常关键, 但是IL-23单独诱导TH17分化的比例并不是很高, 说明TH17的分化条件还有待进一步优化。2006年, Stockinger实验室[25]发现,TGFb加上另外一个炎症信号可以显著驱动TH17的分化, 而这个信号来自于LPS刺激过的DC细胞的培养上清。经过不同的抗体阻断, 最终鉴定出上清中的IL-6对于TH17的分化是不可或缺的, 从此确定了TGFb加上IL-6的经典分化组合。当然, 后来进一步研究发现, IL-21、IL-1b对于TH17的分化或者维持也行使了特定的功能[26,27](图1)。 对应于TH1和TH2的特异性转录因子T-bet和GATA3, TH17的特征性转录因子RORgt也被发现。RORgt是1998年克隆到的RORg的一种剪切形式, 因为该剪切形式表达在胸腺(thymus), 所以取了第一个字母, 名为RORgt。随后的研究发现, RORgt在胸腺CD4+CD8+T细胞中高表达, 在外周则特异表达在小肠固有层, 可能参与了对肠道微生物的免疫反应, 非常有意思的是, 小肠固有层的淋巴细胞特异性的表达IL-17和RORgt, 这说明RORgt很有可能和TH17的分化有关联。通过在小鼠中基因敲除RORgt , 发现RORgt缺失后TGFb和IL-6并不能诱导出TH17细胞,而且过表达RORgt可以特异性的诱导IL-17的表达而不影响IFNg, 从而说明RORgt是控制IL-17分化的关键转录因子。而且更为重要的是, RORgt 基因敲除小鼠中EAE病情明显减轻, 发病时间也有很长延迟,而且体内TH17分化也受到影响。这些都说明RORgt对于TH17的体内和体外的分化都发挥了重要作用,并且显著控制了自身免疫疾病的发生[28]。随着对TH17细胞分化的进一步深入研究, 其他的一些调控TH17分化的调节因子也先后被发现, 包括STAT3、RORa、IRF4、BATF、AHR、NLRP3以及micoRNA 326等正调因子和Ets-1、IBP、STAT5、Foxp3等负调因子。 对于人体的TH17细胞的分化的研究要比小鼠的稍微少一些, 现在一般认为, 诱导人的TH17细胞需要TGFb、IL-6、IL-21、IL-23、IL-1b、TNF的共同诱导[29], 而且在CD4+T细胞的分化过程中, 可能存在TH1-TH17的中间状态, 它们可以同时表达两群细胞的特征性转录因子T-bet和RORgt[30]。 2.3 IL-17的其他来源 尽管TH17细胞分泌特征性的细胞因子IL-17, 但由于其不仅仅分泌IL-17, 所以TH17细胞并非仅仅通过分泌IL-17来发挥其作用; 同时, 尽管IL-17是TH17细胞所分泌的特征细胞因子, 但IL-17的来源又不仅仅局限于TH17细胞, 所以IL-17的功能也不能简单地被认为是TH17细胞的功能。 3 IL-17的信号转导 3.1 TRAF6 3.2 Act1 3.3 mRNA 稳定性 3.4 负调机制 我们实验室研究发现了IL-17R信号通路中受体层面的第一个负调节因子TRAF3。TRAF3通过竞争结合IL-17R影响了IL-17R–Act1–TRAF6信号复合物的形成, 从而有效抑制IL-17信号转导及其下游炎症因子的诱导。进一步研究证明TRAF3通过抑制IL-17信号通路控制了自身免疫脑脊髓炎EAE(多发性硬化的小鼠疾病模型)的发病[46]。进一步地剖析IL-17的负调机制, 将使我们对IL-17信号传导在不同水平的调控有更深入的理解。 4 IL-17的功能 4.1.1 多发性硬化(multiple sclerosis, MS) 多发性硬化是一种中枢神经系统脱髓鞘疾病, 青、中年多见, 临床特点是病灶播散广泛, 病程中常有缓解复发的脑、脊髓和视神经损害。实验性变态反应性脑脊髓炎(experimental autoimmune encephalomyelitisEAE)是研究人类多发性硬化的经典动物模型, 是由神经抗原(如髓鞘碱性蛋白和髓鞘蛋白脂质蛋白)免疫接种诱导的由T细胞介导的中枢神经系统自身免疫疾病。T H1细胞一度被认为是导致EAE的罪魁祸首, 但是IFN-g -/-、IFN-gR-/-与IL-12p35-/-小鼠仍然易感EAE[47~49]。IL-12p35-/-与IL-12p19-/-小鼠的EAE发病情况比较清楚地表明TH17细胞通路在EAE发病中的重要作用[22]。STAT6-/-/T-bet-/-双敲除小鼠, 缺少TH1与TH2细胞却仍能发病, 进一步表明TH17细胞在导致EAE中的重要作用[50]。TGF-b与IL-6体外诱导的TH17细胞过继性转移后并不能导致EAE发病, 而TGF-b、IL-6与IL-23体外诱导的TH17细胞过继性转移后却能导致EAE发病, 因为IL-10能够控制IL-17的致病活性, 而IL-23抑制IL-10, 并伴随着IL-17下游基因的表达上调[51]。此外, IL-17与IL-22通过直接作用于内皮细胞破坏血脑屏障的紧密连接, 这样TH17细胞就能进入中枢神经系统造成神经损伤[52]。 EAE的致病并不是单一TH1或者TH17细胞作用的结果, 而是两类细胞因子都参与了作用。 尽管髓鞘特异的TH17细胞能导致EAE, 而且TH17细胞优先累积于EAE与MS损伤处, 但截至目前,用抗IL-17中和抗体处理髓鞘免疫的小鼠, 只能减轻病情或者延迟发病时间, 而不能完全阻止发病[22,53]。同样, IL-17缺陷小鼠中EAE发病程度减弱, 但仍然发病[54], 这可能是因为TH1分泌的细胞因子或者TH17细胞分泌的其他细胞因子也对致病有贡献所致[55]。 4.1.2 风湿性关节炎(rheumatoid arthritis, RA) 风 IL-17可以诱导软骨、滑膜细胞、巨噬细胞和骨细胞分泌TNFa、IL-1b与IL-6等促炎症细胞因子,这些促炎症因子导致风湿性关节炎突然发作并能通过IL-17诱导的IL-6维持TH17细胞数量, 从而形成正反馈确立一种慢性炎症状态[60]。IL-17还能刺激多种趋化因子的产生, 包括IL-8/CXCL8、CXCL1、XCL2、CCL20、CCL2与CCL7。这些因子将粒细胞、巨噬细胞与淋巴细胞招募到滑膜从而加重炎症。大量的软骨与骨损伤将会导致关节内不可逆的变形,IL-17通过诱导可以降解胞外基质的基质金属蛋白酶(matrix metalloproteinases, MMP)1、2、3、9、13参与到这个过程中。IL-17还可通过环氧化酶-2 (cyclooxgenase- 2, COX-2)诱导前列腺素E2 (prostaglandinE2), 前列腺素E2的扩血管作用也能促进炎症细胞进入炎症部位, 能吞噬免疫复合物及释放溶酶体, 包括中性蛋白酶和胶原酶, 破坏胶原弹力纤维, 使滑膜表面及关节软骨受损。此外, IL-17还可通过诱导RANKL (receptor activator of nuclear factor-kB ligand)的表达促使破骨细胞分化。基于以上机理, IL-17既可增强炎症, 又能刺激破骨细胞分化导致骨和软骨损伤。此外, IL-17还可与其他细胞因子, 如TNFa、IL-1b、IFN-g等协同作用从而放大了其炎症效应[61]。 4.1.3 系统性红斑狼疮(system lupus erythematosus,SLE) 系统性红斑狼疮是一个影响多个系统的疾病, 患者的体内出现免疫系统功能异常的情况, 令免疫系统失去平衡, 产生过量的自身抗体, 直接或间接攻击身体各种组织或器官, 导致发炎及各种症状, 最常影响的部位包括皮肤、关节及肾脏。 系统性红斑狼疮传统上被认为主要是一种B细胞疾病, 但近来的研究表明IL-17在系统性红斑狼疮发病中发挥作用。在系统性红斑狼疮病人的外周血中产生IL-17的细胞比率增加, 病人血清中的IL-17水平也异常高。从理论角度上讲, 系统性红斑狼疮病人的T细胞分泌很少的IL-2, 而IL-2抑制TH17细胞的产生并有助于调节性T细胞的产生; 此外, 病人体内的IL-6和IL-21等炎症因子表达也有增加; 浆细胞样树突状细胞(plasmacytoid dendritic cells, PDCs)在被通过TLR7激活后可以诱导CD4+ T细胞转变为TH17细胞, 而病人体内又有能激活TLR7的包含核酸的免疫复合物, 这种环境对于TH17细胞的产生是非常理想的。但到目前为止还没有文献直接证明系统性红斑狼疮病人体内产生IL-17的细胞就是TH17细胞。病人体内产生IL-17的一个重要的细胞是双阴性TCRab+ CD4ˉ CD8ˉ T细胞, 这种细胞在病人外周血中有所增加并能产生IL-17、IL-1b、IFN-g等炎症因子[62]。 患狼疮肾炎的病人的外周血单核细胞在加入IL-17培养时会产生更多的总IgG、抗dsDNA的IgG及IL-6, 这说明IL-17能参与B细胞的激活。对BXD2小鼠的研究表明, IL-17可通过诱导Rgs13和Rgs16抑制G蛋白偶联受体, 如CXCR4。这样, IL-17就阻断了B细胞在淋巴结内的往来, 促使自体反应的生发中心的自发形成并提高了自身抗体的产生。近来还发现, IL-17可以协同BAFF(B-cell activating factor)保护B细胞免于凋亡, 从而增加了产生自身抗体的细胞数量[61]。 4.1.4 炎症性肠病(inflammatory bowel disease, IBD) IL-10缺陷小鼠自发结肠炎, 而敲除IL-23p19(缺少TH17细胞)或联合抗IL-6与抗IL-17单克隆抗体治疗可显著抑制结肠炎发病[63]。在三硝基苯磺酸(trinitrobenzenesulphonicacid, TNBS)诱导的炎症性肠病模型中, 敲除IL-17RA可缓解病情的严重程度[64]。以上研究表明IL-17信号在炎症性肠病发病中起到了推动性的作用。而在葡聚糖硫酸钠(dextran sulfatesodium, DSS)诱导的炎症性肠病模型中, 中和IL-17反而加重了病情, TNFa、IFN-g、IL-6与CCL5/RANTES的表达也有所增加[65]。RAG1缺陷小鼠过继性输入CD45RBhiCD25ˉCD4+ T细胞会导致IL-23与IFN-g依赖的结肠炎, 而IL-17或者IL-17RA敲除的CD45RBhiCD25ˉCD4+ T细胞过继性输入RAG1缺陷小鼠都会使病情加重, 进一步研究发现是因为IL-17通过抑制T-bet抑制了TH1细胞活性[66]。这些研究又表明IL-17信号在炎症性肠病发病中起到了保护作用。不同动物模型得到的实验结果, 让我们认识到IL-17在炎症性肠病中的广泛作用, 可能由于病因的差异以及不同的发病阶段, 效应的T细胞类型也有差别, 故而IL-17在其中也发挥着不同的作用。 4.1.5 银屑病(psoriasis) 银屑病俗称为牛皮癣,其特点是皮肤出现大小不等、境界清楚的红斑鳞屑性斑块, 上覆大量干燥的银白色鳞屑, 故名。银屑病皮肤的组织学特征是表皮角质化细胞过度增殖、血管增生以及树突状细胞、巨噬细胞、嗜中性粒细胞、T细胞浸润[67]。全基因组关联研究(genome-wideassociation studies, GWAS)将IL23R的基因多态性关联到银屑病[68], 后在此基础上, 通过皮内注射IL-23建立了银屑病模型。在这个模型中, 抗IL-17治疗对红斑、硬结、“角化不全”无效, 却能下调粒细胞克隆刺激因子(granulocyte colony-stimulating factor, GCSF)与基质金属蛋白酶13(MMP13)[69]。 此外, 诺华公司的一项通过人IgG单克隆抗体(AIN457)特异阻断IL-17从而缓解牛皮癣的治疗方案已经进入了II期临床研究阶段。 4.2 宿主防御 一般认为, IL-17在抵御胞外细菌感染中的作用要比其在抵御胞内细菌感染中的作用重要, 因为在很多情况下, IL-17在宿主防御胞内细菌感染时不是必要的。IL-17在肺炎杆菌(Klebsiella pneumoniae)、鼠类柠檬酸杆菌(Citrobacter rodentium)、牙龈卟啉单胞菌(Porphyromonas gingivalis)等胞外细菌感染中的作用已在动物模型中得到验证。而IL-17在胞内细菌感染中的作用也逐渐被认识。针对结核杆菌(Mycobacterium tuberculosis)的疫苗, 需要IL-17的存在才能发挥效应, 抵御土拉热杆菌(Francisella tularensis)的感染也需要IL-17的参与。IL-17在真菌感染中可能会因感染途径的不同而发挥保护或者破坏作用。白色念珠菌(Candidaalbicans)静脉注射致病时, IL-17起保护宿主的作用;而注射进肠内导致粘膜感染时, IL-17反而加重炎症。此外, IL-17也在机体防御寄生虫的过程中起到重要的保护作用。<诺泰中国> IL-17也能参与病毒免疫反应, 对机体造成有益或有害的影响。T细胞疱疹病毒表达一个IL-17的同源基因, 尽管其意义尚未可知, 但IL-17在病毒感染中的作用引起了人们的关注。在某些病毒感染背景下, IL-17通过促成细胞因子风暴(cytokine storm)起到了事与愿违的致病作用。在一个流感病毒感染模型中, IL-17与IL-17F在感染后两天即被诱导, IL-17RA-/-小鼠中中性粒细胞趋化因子与炎症因子表达减少, 从而表现出比野生型小鼠更高的存活率。在另一个用鼠泰勒氏脑脊髓炎病毒(Theiler’s murineencephalomyelitis virus, TMEV)导致脱髓鞘疾病的模型中, IL-17通过上调抗凋亡分子使感染的星型细胞难以凋亡从而强化病毒持续感染[61]。 4.3 肿瘤 4.4 感染与自身免疫之间的平衡 让该组织中的细胞更易成为自身反应CTL的靶细胞。但是一直缺乏足够的清晰的实验证据支持这个假说[74]。对于TH17和IL-17的研究可能能够提供一些新的线索。比如博氏疏螺旋体(Borrelia burgdorfer)感染引起的莱母病常常导致炎症性关节病, 类似严重破坏性关节炎。博氏疏螺旋体感染诱导机体产生IL-17,在博氏疏螺旋体感染鼠中抑制IL-17可预防关节炎的发生[75]。可以想象, TH17和IL-17在抵御病原微生物感染和促进炎症和自身免疫疾病发生过程中行使了双重的功能。 TH17细胞在感染早期就可以迅速招募中性粒细胞, 启动免疫反应。对于真菌和某些胞外菌的感染, 机体必须依赖TH17细胞介导的炎症反应来清除病原菌。这一点在高IgE综合征中得到充分的体现。这种疾病的起因在于TH17细胞分化过程中的重要的转录因子STAT3上存在一个显性负的突变, 这种突变会使得TH17反应的缺失, 从而导致病人被白色念珠菌和金黄色葡萄球菌感染后皮肤和肺部出现感染而很难清除[76,77]。 但是过量的TH17反应或者IL-17的表达则容易导致慢性炎症和自身免疫疾病。随着对TH17研究的深入, 越来越多的证据表明TH17在类风湿性关节炎、多发性硬化、银屑病等自身免疫性疾病及炎性疾病中发挥了重要的作用[78~80]。它改变了人们对某些自身免疫病发病机制的认识, 有利于人们更深入地了解这些疾病, 从而制定和实施更有效的治疗方案。 5 TH17和IL-17的潜在治疗意义 传统上, 使用针对IL-6受体的中和抗体(tocilizumab)和IL-1受体抑制剂(anakinra)是临床上针对类风湿性关节炎等自身免疫疾病的两种比较有效的方法[81,82]。IL-6被认为调控了TH17和Treg之间分化的平衡, 因此阻断IL-6信号有助于机体恢复生理的平衡[83], 而IL-1也被报道可以促进TH17的分化, 除了传统的功能, 阻断IL-1也有助于抑制Th17的过度激活以及IL-17的大量分泌[84,85]。既然IL-23直接促进TH17的分化以及IL-17的分泌, 阻断IL-23的信号也许能成为另一个有效的治疗方法。在银屑病和克劳恩氏病的治疗中, 针对IL-23和IL-12的共有亚基p40的中和抗体(ustekinumab)取得了积极的治疗效果[86]。在对克劳恩氏病的研究这个中和抗体在炎症局部营造了一个低浓度IL-23和IL-12的环境。由于这个抗体既中和了IL-23又中和了IL-12, 所以还不能确切说明这个抗体的作用是由于阻断了IL-23-TH17轴。不过可以确定的是, 在对与银屑病相似的皮肤病以及炎性肠炎的小鼠模型的研究上, IL-23-TH17轴对于病理发生是占主导地位的, 而IL-12-IFNg轴处于从属地位[32,87~89]。当然, 最直接的控制Th17功能的方法是针对其分泌的功能细胞因子。由于在胶原蛋白诱导的类风湿性关节炎(CIA)和实验性自身免疫脊髓炎(EAE)等小鼠模型中通过基因敲除或者是抗体阻断达到了良好的治疗效果。现在, 针对IL-17或者是IL-17R的单克隆抗体已经进入了临床应用。IL-17中和抗体(AIN457)治疗银屑病、类风湿性关节炎、克劳恩氏病以及银屑病关节炎都已经进入了II期临床研究。对于Th17分泌的其他细胞因子比如IL-21或者IL-22,阻断他们对于自身免疫疾病的研究还处于临床前研究阶段[90,91]。 一些细胞因子本身具有抑制TH17分化或者拮抗IL-17的效应, 比如IL-4可以抑制IL-17的生成和功能, IL-25可以通过下调IL-23、IL-1和IL-6从而抑制IL-17的生成。在炎症环境中的中枢神经系统, 局部的小胶质细胞是IL-25的主要来源, 使用IL-25治疗可以抑制脑部的自身免疫性炎症[21,92]。另外一个可以特异性抑制TH17分化的细胞因子是IL-27, 它同样是IL-12-IL-23家族的成员。IL-27还参与了Tr1细胞的分化, 这是一群可以分泌IL-10和IFNg, 有点类似于Treg的细胞。IL-27有可能通过这个机制间接抑制TH17介导的炎症[93]。此外, 去除与Th17迁移浸润相关的黏附分子如LFA-1也同样可以控制疾病的发展。Wang[94]的研究认为EAE是T细胞介导的中枢系统的自身免疫病。少突胶质细胞髓鞘糖蛋白(MOG)作为自身抗原被自身反应性T细胞识别。这些自身反应的T细胞迁移到中枢系统, 导致了EAE的发展。这类T细胞表面表达的黏附分子LFA-1在迁移过程中起了重要的作用。若LFA-1缺失, 小鼠引流淋巴结内的TH17细胞的绝对数明显减少, 导致EAE发病率明显降低, 这也是一个潜在的靶点, 目前还没有进行临床应用。以后的临床治疗方案可能会往靶向针对TH17的功能效应发展。IL-17可以诱导IL-1和TNFa, 他们不会直接抑制Foxp3+的Treg细胞的产生, 但是他们会抑制Treg细胞的功能。这个现象可能能够解释炎症性自身免疫疾病在使用TNF阻断剂治疗的时候不能停药的缘故[95]。而同时使用针对IL-17和TNF的阻断剂比如中和抗体则可以更好的控制炎症, 甚至可以恢复Treg的功能, 因此这为自身免疫病的治疗提供了更好的策略[96,97]。 6 结论和展望 TH17细胞作为一群新发现的分泌IL-17的CD4+效应T细胞, 其生物学特性、分化及其功能愈来愈被重视和发现,
这些发现有助于发展调整TH17细胞的策略。特别是TH17和Treg之间的平衡为自身免疫疾病中Treg的失调提供了新的调整策略。随着对TH17细胞亚群研究的不断加深,
将促进人们对免疫系统效应功能更全面的认识, 为重大疾病如自身免疫病等发病机制和防治对策提供新的认识和方案。 |
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