18F-FDG PET/MRI用于术前新辅助放化疗后直肠癌TNM重新分期：初步经验

Dis Colon Rectum 2020; 63: 310–318

DOI: 10.1097/DCR.0000000000001568

目的：18F-FDG-PET/MRI是一种最近引入肿瘤成像领域新型复合技术，显示出良好的效果。本研究的目的是评价全身18F-FDG-PET/MRI对术前放化疗后局部进展期直肠癌的病理分期的预测价值。

设计：这是一项前瞻性观察研究。

研究地点：该研究在三级医院进行。

患者：36例局部进展期直肠癌患者(25例男性，中位年龄68.5岁)，在术前新辅助放化疗前和后行PET/MRI及胸腹CT检查，进行前瞻性评估。27例患者行低位前切除或行腹会阴联合切除。9例临床完全缓解的患者接受了保留器官治疗(8例局部切除，1例观察等待)并随访超过1年。

主要观察指标：一名放射科医生对盆腔MRI和CT进行了评估。另一名放射科医生和一名核医学医生联合对PET/MRI进行了评估。对影像结果与组织学或随访发现进行比较(ypT0 vs T≥1,ypN0 vsypN+分类)。术前放化疗后至少随访1年，通过活检或随访CT扫描确认转移。使用标准公式计算成像技术的灵敏度，特异性和准确性值。

结 果：MRI和PET/MRI诊断ypT分期的准确性分别为89%和92%，ypN分期的准确性分别为86%和92%。与CT相比，PET / MRI能够正确诊断出5个转移中的4个，但未检测到肺转移性结节。在11％的患者中，PET / MRI改变了治疗策略。

局限性：本研究样本量小。

结论：虽然全身PET/MRI在预测肿瘤及淋巴结对术前放化疗的反应方面比单纯盆腔MRI更准确，但在检测肺微小转移方面却不如CT。

引言

结直肠癌是世界上第三大常见的与癌症相关的死亡原因，其中直肠癌(RC)占所有病例的三分之一。目前，MRI弥散加权成像(DWI)序列因可以鉴别直肠壁外直肠系膜脂肪中的肿瘤和淋巴结转移而作为RC局部分期的可选模式。此外，胸腹CT是主要的影像学手段，用于初步分期和随访中识别远处转移。RC的分期对制定治疗计划很重要，首先是手术或术前放化疗(pCRT)，然后是有效的手术，如低位前切除术(LAR)或腹会阴联合切除术(APR)。

低位前切除术，尤其是APR，对直肠功能有损伤或完全破坏。对于在pCRT后出现大部分或完全临床缓解的患者，提出了一种替代LAR和APR的方法，包括保留直肠的方法，如经肛门局部切除术(LE)或观察等待方法。在这种情况下，对肿瘤和淋巴结状态的准确评估在这些患者的选择过程中起着至关重要的作用。

已发现，RC在pCRT后与基础状态比较，磁共振成像重新分期的准确性较低，可能与组织的炎症和纤维化有关，T分期以及N分期的再分期平均准确性为52%和72%，对于完全缓解识别的标准MRI的敏感性(0%-40%)显著提高，添加DWI序列(85%，如果是专家则可超过90%)。

18F-正电子发射断层扫描/计算机断层扫描预测pCRT后的完全缓解敏感性为71%，特异性为76%。一项关于PET/CT诊断临床N分期效能的荟萃分析显示，其总体敏感性和特异性分别为42.9%和87.9%，并没有确凿的证据支持常规临床使用PET/CT诊断结直肠癌N分期。

此外，PET/CT在检查远处转移方面比单纯CT更准确。现有资料支持了这样的假设，即MRI和PET/CT的结合提供了关于MRI DWI评估细胞密度和18F-FDG组织代谢活性(评估)的双重重要信息。

复合PET/MRI的引入为PET和MRI在每次检查中的匹配提供了机会，为TNM分期的评估提供了一个全面的成像工具。最近的两项PET/MRI和PET/CT比较研究显示，PET/MRI在结直肠癌TNM分期上有很大的优势或至少具有相当的准确性。然而，国家综合癌症网络（NCCN）指南目前推荐CT和盆腔MRI用于pCRT后的RC重新分期。

研究数据表明，与传统技术相比，PET/MRI可以作为一种“全合一”检查，在pCRT后完全缓解和发现转移检查方面具有更高的准确性。

因此，本研究的目的是比较盆腔MRI和PET/MRI预测肿瘤和淋巴结分期(ypTN)的准确性，以及全身PET/MRI和CT预测局部进展期直肠癌(LARC)患者pCRT术后远处转移(ypM)的准确性。

材料和方法

病人选择

这是一项前瞻性研究，在经过我们三级医院伦理委员会批准后，按照《赫尔辛基宣言》的现行修订本进行。所有患者均给予书面知情同意。在多学科会议批准后，在2015年2月至2018年8月期间，我们连续入组了经活检证实为II 期III期中、低RC(距肛门边缘< 12cm)的患者，他们接受了pCRT治疗。pCRT前的检查包括患者的既往病史、体格检查、结肠镜检查、CEA测定、CT和11天内的全身PET/MRI检查。排除标准如下：高位的RC(距肛门边缘＞12 cm处)或cTNM I期或IV期患者，在其他中心进行分期并在pCRT之前或之后没有PET/MRI，缺乏知情同意。 

治疗

术前行高能光子(>6 MV) 常规分次放疗外照射放射治疗(28次≥50 Gy，每天1.8 Gy，每周5次)，同时以氟嘧啶为基础的化疗，静脉内注射(静脉团注或持续静脉滴注)或口服卡培他滨。所有患者均未接受奥沙利铂或伊立替康治疗。在pCRT结束后至少5周，用直肠镜和全身PET/MRI + CT进行TNM再重新分期。

在多学科会议上，根据影像学检查(胸部/腹部CT扫描和PET/MRI)、直肠指诊和软质直肠镜检查结果，确定了pCRT后患者的治疗方案。

pCRT完成后6 ~ 8周安排全直肠系膜切除的低位前切除术和APR。对于表现出完全缓解或大部分缓解的患者，建议进行LE或观察-等待方案。

组织病理学

同一组病理学家对手术标本进行了评估，并根据TNM美国癌症分类联合委员会第8版报告了结果。对于LE，组织病理学报告仅报告ypT分期。完全或大部分缓解接受直肠保留治疗患者则进行密切随访(每3个月一次)而非组织病理学作为依据。同期发生的远处转移通过对病灶的活检、切除标本的组织病理学或随访CT上病灶的增大来确定。

影像技术

所有CT检查首先在128排西门子CT上进行胸腹部平扫，随后进行增强扫描(碘海醇 350 mg/ml;1.5ml/kg;流速为3 ml/s)，层厚均为3 mm。动脉期选择在静脉注射造影剂后30秒，静脉期选择在静脉注射造影剂后80秒进行。

所有患者均接受全身PET/MRI，为联合PET/3-T MRI扫描(Biograph mMR,西门子)。每个层位的轴向范围为25.8 cm，相邻层位之间的重叠为6.1 cm。因此，为了获得从头顶到大腿中部的身体覆盖，根据患者的身高，使用4或5个层位。使用有序子集期望最大化算法重建PET图像，使用Dixon容积插值屏息检查(VIBE) MR图像生成衰减校正图。

入组患者在PET/MRI检查前至少禁食6小时。检查血糖水平后静脉注射18F-FDG (3MBq /kg)，最大限制为200mg /dL。示踪剂注射60分钟后进行扫描，记录从大腿中部到头顶的成像。

我们的方案包括与PET同时获得的MRI序列，包括全身平扫轴位T2WI、VIBE序列、全身T1WI冠位平扫，DWI序列轴位扫描。包括T2WI矢状位、轴位和冠状位获得的骨盆二维图像。轴位影像与肿瘤长轴呈垂直角度，冠状位影像与病灶长轴呈平行角度(表1)。

在静脉注射0.2ml/mg剂量的0.5mmol/mL钆酸（Dotarem，Guerbet）和随后注射20 mL生理盐水后，对上腹进行动脉期成像VIBE序列和全腹部静脉期成像VIBE序列扫描，分别持续25 s和70 s，两者的输注速率均为2ml/s（表1）。

该方案持续60分钟，分为全身检查40分钟和盆腔检查20分钟。

影像评估

使用具有专用的图像融合和分析软件(SyngoVia, 西门子)的专用工作站对所有图像进行评估。一位有10年阅读盆腔MRI经验和15年阅读CT经验的放射科医师(F.P.)评估了所有DWI序列盆腔MRI和CT。另一位放射科医师(C.L.)和一位核医学医师(P.Z.)都有5年阅读PET/MRI复合成像的经验，他们共同评估了所有PET和MRI图像的数据集。每位阅片者都知道，这些患者是在接受pCRT治疗后进行RC（重新）分期，并且可以看到pCRT治疗前的图像，但是第一个放射科医生对其他两名阅片者的信息是不知情的，反之亦然。

DWI的信号强度(b值，1000s/mm-2)和PET图像上葡萄糖代谢的增加是基于定性的视觉分析(即病变相对于背景的高信号或高代谢)。

MRI和CT评估

在盆腔MRI的T2加权像上，在之前行CRT的影像中，肿瘤部位没有任何增厚的正常直肠壁被认为是完全缓解。直肠病变区域的低信号在T2加权像上表示纤维化，在这种情况下，初始肿瘤部位的残余高强度DWI信号被视为残余肿瘤，而肿瘤区域内的低强度DWI信号则表示完全缓解。MRI上残留的中等T2加权信号的直肠病变被解释为肿瘤残留的标准，与肿瘤区域内DWI上的局灶性高信号无关。直肠系膜和直肠系膜外孤立的短轴直径 ≥5 mm的淋巴结被认为是淋巴结转移。尽管欧洲胃肠学会和腹部放射学会的指南关于纯尺寸的诊断标准有局限性，我们仍然决定采用这些指南，因为他们的可重复性。弥散加权成像作为一个独立的技术，对于照射后直肠结节特征是不可靠的，并没有被使用。在CT图像上发现的病灶根据其形态学特征和增强对比模式评估是否远处转移。直径大于6mm的肺结节被认为是转移性的。短轴大于10mm的淋巴结被认为是远处转移的淋巴结。

PET/MRI评估

在PET/MR成像上，认为是完全缓解的是在之前行CRT的影像中肿瘤部位正常直肠壁没有发现有任何增厚或高代谢的特征。肿瘤残留定义为残留的高强度DWI信号和/或低密度肿瘤瘢痕内的FDG摄取增加，而DWI上没有高强度信号和/或纤维病灶内的异常活动完全消失则被认为是完全缓解。直肠系膜和直肠系膜外局限性的短轴直径≥5 mm的淋巴结被认为是淋巴结转移。另外，区域淋巴结摄取增高认为是淋巴结受侵或转移不必依据LNs大小来确定。在未增强的T1和T2加权像上，任何边缘不完整、形状不规则或信号强度与液体不一致的病灶，和/或在DWI序列上任何高信号强度的明显病灶，和/或PET/MRI摄取FDG增加均被认为是转移的特征。此外，远处LNs FDG摄取增高认为是淋巴结受侵或转移而与淋巴结大小无关。

统计分析

通过测量集中趋势(中位数和最小值)和分类变量的频率来评估患者的特征。计算单纯MRI和PET/MRI的敏感性、特异性、总体准确性、阳性预测值(PPV)和阴性预测值(NPV) 和95%可信区间，以评估他们识别ypT0 与ypT≥1和ypN0与ypN+癌症的能力。MRI和PET/MRI区分ypT0和T≥1、ypN0和ypN+的能力采用Fisher精确检验。将变量(T0和N0分期)与McNemar检验进行比较。M.G.使用R统计软件包进行统计分析。

结果

患者与治疗

共有36名患者(25名男性)前瞻性地参与了这项研究。诊断的中位年龄为68.5岁(范围43-89岁)。所有患者均行PET/MRI和CT分期及重新分期。完成pCRT和PET/MRI重新分期之间的中位时间为53天(范围为42-76天)，PET/MRI和CT之间的中位时间为6天(范围为2-11天)。患者特征如表2所示。评估的36名患者中，11例(31%)为ypT0状态，26例(72%)为ypN0状态，11例(31%)为完全病理缓解(ypT0N0)。中位随访时间为17.5个月(6-37个月)。

残余肿瘤的评估

当临床和组织病理学肿瘤分期分为T0和T≥1，与ypT分期相比，MRI和PET / MRI检查结果在36例患者中的32例(89%)都是一致和诊断正确的， 36例患者中有3例(8%)诊断一致但是诊断错误的，36例患者中有1例(3%)是不一致的，PET / MRI是正确的。在MRI错误分类T0期患者中，PET/ MRI在原发病灶处发现直肠壁高代谢病变，经组织学检查为ypT1(图1)。表3总结了将肿瘤临床分期分为T0和T≥1的每种影像学模式的敏感性、特异性、准确性、PPV和NPV。

N分期。

相比ypN分期(N0和N +)，MRI和PET / MRI在36例患者中的30例(83%)都是一致和正确的，36例患者中的2例(6%)是一致的和不正确的， 36例患者中的4例(11%)是不一致的，PET / MRI在4例中的3例(75%)是正确的， 4例中的1例(25%)是不正确的。36例患者中有3例有侧壁盆腔淋巴结转移，PET/MRI均正确，其中MRI有2例正确。2例ypN+ 在MRI误分为N0期的患者中，PET/MRI发现LNs < 5mm高代谢，组织学检查证实为ypN+(图2)。在MRI上正确分类为N0期的患者中，PET/MRI发现局部LNs < 5mm高代谢，经组织学检查为ypN0。表3总结了每种成像方式的敏感性、特异性、准确性、PPV和NPV，将临床和组织病理淋巴结分期分为N0和N+。

M分期

36例患者中有4例(11%)在CT扫描中发现了5个远处转移。5个病灶中，2个肝转移术后病理证实，1个骨转移和1个远处淋巴结转移活检证实，1个6mm肺转移结节, CT随访显示病灶增大。正电子发射断层扫描/核磁共振成像正确地识别了除了肺转移结节以外的所有远处转移。

治疗

22名患者接受了LAR、5名患者接受了 APR和8名患者接受了 LE，而1名患者纳入了等待观察方案(表2)。与仅通过盆腔MRI的结果选择治疗方法相比，PET/MRI扫描所获得的信息改变了11%(4/36)患者的治疗方法。在3例患者中，由于MRI认为LNs未累及，拟行LE手术，但PET/MRI将LNs分级为阳性，因此病人接受全直肠系膜切除术。组织病理学检查证实了PET/MRI结果。第4例患者基于MRI影像考虑为完全临床缓解，拟接受等待和观察的方法，而PET/MRI识别出一个小的肿瘤残余，从而使患者行LE手术。

讨论

该研究的主要发现是：当肿瘤分期分为ypT0和ypT≥1类时，PET/MRI诊断ypT的准确性(92%)，略优于盆腔MRI(89%)；此外，PET/MRI在预测每个患者的淋巴结疾病方面的准确性(92%)，略高于MRI(86%)；然而，他们两组比较均未达到统计学意义；由PET/MRI完成了常规盆腔MRI的诊断，11%(4/36)的患者因而改变了计划的治疗策略。肿瘤对pCRT的反应通常包括部分或完全以纤维组织替代活的肿瘤组织。肿瘤的分期不足可能是由于传统的T2加权MRI无法检测到肿瘤治疗部位的微小残留肿瘤。即使在DWI上，小的残余癌巢也可能未被发现，导致肿瘤完全缓解的假阴性结果。正电子发射断层扫描也有类似的局限性，在伴有微小残留病变的大部分缓解的肿瘤中没有增强的示踪剂摄取。通过结合形态学(T2加权序列)、功能(DWI)和从PET/MRI中收集的代谢数据(PET)，可以更准确地判断pCRT后的肿瘤残留。例如，该研究的1例(ypT1)术前放化疗后在最初的肿瘤部位纤维化的显示直肠壁FDG摄取增加，其治疗计划从等待观察改为LE。

在一项关于结直肠癌分期和pCRT治疗后重新分期的初步研究中，作者比较了PET/MRI和PET/ CT，发现PET/MRI的PET部分可以提供更多关于葡萄糖代谢的信息，从而增加了发现潜在淋巴结转移的可能性。然而，由于PET可混淆炎性淋巴结与转移性淋巴结，因此对局部淋巴结的描述存在局限性。PET/MRI的潜在限制在我们的ypT0患者中被证实，在该患者中，直肠系膜内非特异性局灶性FDG摄取误诊为LN累及，最终导致手术过度治疗(LE变为全直肠系膜切除)。重要的是要意识到，在LE后未能检测到阳性淋巴结比检测到假阴性淋巴结更令人担忧，因为对患者来说，过度治疗的风险比未经治疗的疾病风险更容易接受。

我们没有研究直肠癌局部分期的其他关键点，如侵及其他器官或者腹膜反折 (T4期直肠癌)和环周切缘的累及。MRI对这些参数的评价较好，PET未给出明显的附加信息；因此，PET/MRI和MRI之间的比较更像是对MRI 检查结果的观察者间一致性评估，而不是检查方法之间的比较。

正电子发射断层扫描/磁共振成像显示，对肝、骨和远处淋巴结转移的诊断准确性与CT相当，但它没有检测到一个6mm大小的肺转移结节。这个结果与之前的报告是一致的，表明PET / MRI在检测小的肺结节方面准确不如CT准确，因为该技术在检测肺部病变FDG不摄取的病变方面有固有的局限性,包括微小疾病和低信号强度、空间分辨率低、运动的伪影和敏感的伪影。在最近的研究中，作者将新引入的超短回声时间序列与常规的梯度回声序列或胸部CT进行比较，发现其在检测小的肺结节方面有改善，但研究结果尚需要进一步验证。

在解释结果时需要考虑几个限制。首先，PET/MRI在诊断中心的推广限制不允许在更大的患者队列中立即应用这些结果，并限制了向其他中心的推广。此外，与MRI和CT相比，PET/MRI是一项昂贵的检查。由于纳入患者数量的限制(36例)，我们容易出现II型错误，即不评估任何显著组间差异的可能性。进一步的研究需要更大的样本量，才能最终显示出这种方法相对于标准的方法的显著改善。

因此，我们的预测应该是初步的。据我们所知，目前还没有研究将国家综合癌症网络（NCCN）指南推荐的诊断技术与中、低位LARC患者行pCRT后的全身PET/MRI重新分期结果进行比较。9名患者接受了保留器官治疗，因此，只有活检标本，组织病理学结果在全直肠系膜切除术中比在LE中更可靠。此外，唯一参与观察-等待方案的患者有18个月的短期随访，尽管没有任何复发。但是随访时间相对较短。然而，这些患者有严格的随访方案，包括3个月的临床、内镜检查(包括活检)和影像学检查，迄今为止，他们仍然没有复发。此外，在一项评估273例 ycT2-3 直肠癌行pCRT术后局部切除的研究中，随访时间超过36个月和随访时间少于36个月的患者的局部复发率在本研究中并无显著差异。

本研究中包含的少数阅片者不允许对评估重复进行评估；因此，需要进一步研究评价观察员间的一致性。

我们选择了目视判读DWI图像来评估肿瘤对pCRT的反应。该方法与其他作者使用的方法相似，在不需要依赖操作者和耗时的定量DWI测量表观弥散系数的情况下，在完全缓解者的识别上显示出很高的准确性。我们对每个病人LN评估，这不比影像学和组织学之间的逐个病灶之间的对比严格。然而，在每个病人淋巴结疾病的预测，无论涉及的淋巴结数目多少，在确定治疗方向方面更具有临床相关性。

结论

我们的初步发现表明，在LARC的TN重新分期方面，全身PET/MRI可能优于单纯MRI。不幸的是，PET/MRI显示M重新分期的诊断准确性低于CT，对小的肺部疾病诊断有限。我们的结果还只是初步的。将来应进一步进行大样本研究，验证PET/MRI作为单一检查对确定LARC患者进行pCRT治疗后的治疗策略的预后意义。