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常 悦1，钱景锋1，高丽军2综述，刘 芸1审校 1．首都医科大学附属北京妇产医院，北京 100006 2．泰安市中心医院，山东 泰安 271000 摘要 子宫肌瘤在育龄妇女中其发病率为25%～30%，孕早中期在激素的作用下子宫肌瘤有逐渐增大的趋势。对于有生育要求的女性，子宫肌瘤的处置往往较为棘手。目前并不推荐预防性切除无症状的子宫肌瘤，曾发生不良孕产史的患者除外;部分有症状的患者可通过保守治疗后试孕，必要时需于生殖门诊就诊;有手术指征的患者可选择机器人手术或腹腔镜手术，其手术时间、出血量、住院时间以及并发症的发生率均显著低于开腹手术。 【关键词】 子宫肌瘤;生育要求;治疗 子宫肌瘤是女性的常见病，在育龄妇女中其发病率为25%～30%[1]，患者可无明显症状，或伴月经量增多、贫血、尿频、尿急等不适。对于有生育要求的患者，子宫肌瘤治疗方式的选择往往不能达成一致，传统理念认为，子宫肌瘤与孕产期并发症的发生密切相关，部分临床医师倾向于更加积极地手术治疗子宫肌瘤，但手术可造成医源性的子宫瘢痕，增加妊娠及围生期子宫破裂的风险。如何能更好地权衡利弊、选择最佳的方案是治疗的重点。随着二孩政策的放开，人们的生育需求逐渐增高，必将有更多的临床医师及患者面临选择，本文就子宫肌瘤的妊娠期病理生理特点及有生育要求的子宫肌瘤患者的治疗方式进展进行归纳综述。 1 妊娠期子宫肌瘤的病理生理变化及其机制 子宫肌瘤主要由子宫肌层的成体干细胞在雌、孕激素的作用下分化而来。传统观念认为，随着体内雌、孕激素水平的升高，子宫肌瘤随着妊娠周数的增加而增大。曾有学者认为69%的患者妊娠早期子宫肌瘤体积保持不变或仅略有增大，约31%患者子宫肌瘤于孕10周体积增大(12±6)%，最多增长25%[2];近年来研究发现孕早中期子宫肌瘤每周增长0.66mm;妊娠晚期子宫肌瘤体积基本保持不变或一定程度上 缩小，并 于 产 后4周恢复孕前大小[3]。Benassayag等[4]认为，雌激素受体α可促进孕激素受体的生成，使子宫肌瘤组织对孕激素产生应答，继而促进细胞的增殖和细胞外基质的分泌，而妊娠期子宫肌瘤的雌激 素受体表达受到抑制，因而雌激素的作用减低。另有假说认为，子宫肌瘤体积变化可能与胎盘、胚胎分泌的甾体类激素与蛋白相关[5];Horiuchi等[6]在体外实验中发现呈指数增长的人绒毛膜促性腺激素(human chorionic gonadotropin，HCG)可显著促进平滑肌细胞的增殖并保持其增殖速率，正常子宫肌层的平滑肌细胞在HCG作用下的增殖速率与子宫肌瘤的平滑肌细胞比较差异有显著意义，故而孕早期的HCG可能是促进子宫肌瘤快速生长的重要因素之一[7]。 2 子宫肌瘤与孕产期并发症 流行病学调查显示，约2.7%～12.6%的孕产妇合并子宫肌瘤，子宫肌瘤的大小、数目、生长部位是决定子宫肌瘤影响的重要因素:黏膜下肌瘤可直接影响受精卵的种植继而影响受孕;有学者认为多发肌瘤及前壁肌瘤与早产相关，尚无资料显示浆膜下肌瘤可直接导致胎位异常，或与早产、胎膜早破等不良妊娠结局相关;有生殖医生认为，即使未压迫宫腔的子宫肌瘤亦可影响局部微环境，导致子宫内膜较薄，辅助生殖后自然流产率为25%，与对照组(14. 5%)比较差异有 统计学意义[8];胎盘种植部位的子宫肌瘤可能直接导致流产和产后出血，一项纳入232024例子宫肌瘤患 者孕期研究发现子宫肌瘤与胎盘早剥密切相关[9]。因此，部分临床医师倾向于更加积极地处理有生育要求的子宫肌瘤患者。但有学者就此提出异议:虽然合并子宫肌瘤的产妇易发生胎先露异常及较高的剖宫产率，但 约 70%的产妇都可经阴道分娩[10]。Lam等[11]研究了子宫肌瘤数目、部位及大小与妊娠并发症的关系:单发子宫肌瘤组早产率为6%，显著低于多发子宫肌瘤组 (18%)，子宫下段肌瘤剖宫产率约为86%，直径大于7 cm的肌瘤孕期发生腹痛的比例 (23%)显著高于小肌瘤组(5%)，而母儿结局差异无统计学意义，故仍有待较大规模的随机对照临床试验进一步验证子宫肌瘤对妊娠的影响。 3 孕前子宫肌瘤的评估与治疗 3. 1 有症状子宫肌瘤的治疗 3.1.1保守治疗法国、欧洲、美国、加拿大等地妇产科学会就子宫肌瘤的治疗制定了一系列指南，提出应根据患者的症状、年龄、生育要求、保留子宫的愿望综合选择合适的治疗方式。在此基础上，2015年新英格兰杂志刊登了子宫肌瘤的诊治规范流程[12]，采用国际妇产科联合会(The International Federation of Gyne-cology and Obstetrics，FIGO)提出的子宫肌瘤的新的分类方法，强调结合患者生育要求，对有症状的子宫肌瘤进行个体化治疗。0型及1型黏膜下肌瘤，合并经量增多、贫血或压迫症状、有肌瘤恶变倾向、子宫肌瘤是造成不孕的唯一因素、有因子宫肌瘤造成不良妊娠结局者的子宫肌瘤患者，治疗是有必要的，但手术并非治疗的唯一选择:①合并月经量过多或贫血的患者:短期内有妊娠意愿的轻症患者，可试孕6个月，若仍未孕或症状严重者，建议于生殖科就诊，短期内无生育要求者，可口服避孕药，减少月经量，1年后或有妊娠意愿时再次评估;②有压迫症状的子宫肌瘤患者:仅有轻度压迫症状，且近期有生育要求者可试孕6个月，若未孕或症状严重者则于生殖门诊就诊，5年内有生育要求者可优先选择孕激素受体调节剂或Gn-ＲHa等药物治疗缩小肌瘤体积后考虑妊娠，计划妊娠年限超过5年者，可行肌瘤切除术，并于孕前再次评估。复方口服避孕药(combined oral contraceptives， COC)在子宫肌瘤患者中的应用尚未得到完全一致的结论，临床医师就COC对子宫肌瘤生长的促进作用不 无担忧。目前，国外指南中有对低剂量COC治疗的推荐，其可有效减少子宫肌瘤患者的月经量，并无COC促进子宫肌瘤生长的临床证据，部分文献中提示应用COC后子宫肌瘤体积无明显增大，故而子宫肌瘤并不是COC禁忌证[13]，但目前尚缺乏高质量的多中心临床随机对照研究，且COC治疗失败率约为37.9%，对经量减少的治疗有效性并不优于左炔诺孕酮宫内节育系统(LNG-IUS)(失败率23.1%)[14]。此外，体积较大的、生长较为迅速的子宫肌瘤，应予以足够的重视，影像学检查及血乳酸脱氢酶(lactate dehydrogenase，LDH)的测定有助于辅助临床决策。 3.1.2手术治疗子宫肌瘤剥除术有助于恢复子宫的解剖结构，减轻炎症反应，改善局部血供，并纠正月经过多、贫血或局部压迫症状。入路可选择开腹手术或微创手术如宫腔镜、腹腔镜、机器人手术等。 3.1.2.1腹腔镜及开腹手术以腹腔镜为主的微创手术创伤小、疼痛轻、住院时间短、出血少，但有临床医生认为，微创手术因子宫肌层组织对合较差，术后发生子宫破裂的风险较开腹手术高。李孟慧等[15]通过对461例经腹及腹腔镜手术的子宫肌瘤患者进行回顾性分析发现，腹腔镜组与开腹组相比较，术后残留率、复发率及术后妊娠率差异并无统计学意义。术 后妊娠率、妊娠结局与手术入路或子宫肌瘤的数目、术中是否穿透宫腔差异无统计学意义[16]。当子宫肌瘤位于子宫前壁、宫底或子宫外侧壁时，小切口的经腹手术或腹腔镜辅助下小切口手术(切口＜5cm)较腹腔镜手术可更好的保证组织结构的完整性[17]，而在处理子宫后壁肌瘤和阔韧带肌瘤时，腹腔镜手术失血少，手术时间短;但围手术期疼痛及恢复时间二者间差异无统计学意义[18]。 3.1.2.2机器人手术近年来，机器人手术逐渐开展，Iavazzo 等[19]比较了机器人手术与腹腔镜手术的手术时间、出血量、住院时间以及并发症的发生率，其 差异无统计学意义，但机器人手术和腹腔镜手术均明 显优于开腹手术。另有学者认为机器人手术时间长、费用较高，因而提出机器人手术在治疗子宫良性疾病 中并无明显优势[20]。Payne等[21]认为机器人手术解剖层次更为精细，有利于组织对合，可以胜任较为复杂的子宫肌瘤手术。就妊娠结局及妊娠并发症而言，在一项多中心的针对872 例子宫肌瘤剥除术的回顾性研究中，机器人手术组约17. 4%患者发生早产，仅有1例患者于肌瘤剥除术后18月妊娠，孕33周发生子宫破裂，与腹腔镜手术组比较其差异无统计学意义，盆腔粘连发生率显著低于开腹手术及腹腔镜手术[22]。 3.1.2.3其他术式近年来子宫肌瘤治疗的新术式 如高强度聚焦超声( high intensity focused ultrasound，HIFU)、子宫动脉栓塞、双侧子宫动脉结扎、聚焦超声肌瘤消融术等逐渐开展，虽有限的资料并未显示其对 妊娠结局存在不良影响，但仍缺乏较大规模的前瞻性 临床研究资料，故暂不推荐有生育要求的子宫肌瘤患者选择。 3.2无症状子宫肌瘤的治疗多数学者及多国指南中并不推荐为预防妊娠期的子宫肌瘤相关并发症而手术剔除肌瘤，曾因子宫肌瘤发生不良孕产史的患者除外[23]。也并不推荐合并不明原因不孕的患者行子宫浆膜下肌瘤切除术或子宫肌壁间肌瘤剥除术，若无其他导致不孕的因素，则应充分权衡手术的利弊[24]。在一项针对7589例患者的回顾性研究分析中发现，合并子宫肌瘤的患者剖宫产率、早产率、产后出血率均低于子宫肌瘤剥除术后瘢痕子宫的患者，无症状的、体积较大的子宫肌瘤剥除术后并不能改善妊娠结局或降低妊娠风险[25];约25%的患者即使行肌瘤剥除后，也因肌瘤复发需进一步治疗，故而应予保守治疗而非积极手术。但目前仍有待较大规模的临床随机对照研究，进一步证实期待、保守治疗的价值及选择标准。 4 孕期及围生期子宫肌瘤的治疗 子宫肌瘤患者孕期应加强母儿监护。孕期最常见的子宫肌瘤相关的症状是腹痛，通常由子宫肌瘤红色变性引起，发生率约为10%。最常见的治疗方式为休息、非甾体类抗炎药镇痛、补液、监护，经保守治疗后大多数患者可缓解，口服对乙酰氨基酚及双氢可待因为首选镇痛药，并不建议常规孕期行子宫肌瘤剥除术，故多数选择期待治疗，但部分有症状且保守治疗不能缓解者，如发生浆膜下肌瘤蒂扭转、子宫肌瘤进行性增大、反复发生的腹痛或不能准确辨别盆腔肿物来源时，可在充分准备下行手术治疗。Pawan等[26]报道1例孕13周发现附件区巨大肿物而行开腹探查术，发现为子宫浆膜下肌瘤而行肌瘤剥除术，术后患者于妊娠39+1周顺娩1男活婴，体质量3000g。故而，临床医师应充分衡量利弊，进行全面术前评估及术前准备，术前应请产科医生会诊，并加强围手术期胎心监护，对经过严格筛选的病例及时行腹腔镜下子宫肌瘤剥除，一定程度上有利于避免严重产科并发症的发生[27]。孕晚期对于宫颈肌瘤及子宫前壁下段的肌瘤或伴其他产科指征应行择期剖宫产术，前次有肌瘤残留或穿透宫腔的肌瘤剥除术史，亦应行选择性剖宫产术。剖宫产时同时行子宫肌瘤剥除术与不良结局并无明显关联，但肌瘤直径大于5cm或40岁以上患者围手术期失血量较多，剖宫产时同时行肌瘤剥除术输血风险较大，子宫切除的风险或其他产褥期并发症的发病率并无显著增加[28]。虽然各国指南及研究者对有生育要求的子宫肌瘤患者以及孕期子宫肌瘤的处理方法提供了相关的 证据，但治疗方式的选择仍需遵循个体化原则，目前 尚缺乏评价及预计子宫孕期生长变化的严格的大规 模随机对照临床试验或深入的全面的基础研究，故而治疗中仍需结合患者的具体情况进行个体化选择，全面衡量子宫肌瘤孕期风险及瘢痕子宫妊娠并发症的发生风险，选择最佳治疗方案。 参考文献 ［1］ Buckley VA，Nesbitt-Hawes EM，Atkinson P，et al．Laparoscopic myo- mectomy:clinical outcomes and comparative evidence［J］．J Minim In- vasive Gynecol，2015，22(1):11－25． ［2］ Ｒosati P，Exacoustos C，Mancuso S．Longitudinal evaluation of uterine myoma growth during pregnancy．Asonographic study［J］．J Ultrasound Med，1992，11(10):511－515． ［3］ Eze CU，Odumeru EA，Ochie K，et al．Sonographic assessment of preg- nancy co-existing with uterine leiomyoma inOwerri，Nigeria［J］． Afr Health Sci，2013，13(2):453－460． ［4］ Benassayag C，Leroy MJ，Ｒigourd V．Estrogen receptors(EＲalpha /EＲ- beta) in normal and pathological growth of the human myometrium: pregnancy and leiomyoma ［J］． Am J Physiol，1999，276 ( 1 ): e1112－1118． ［5］ Fritz MA，Speroff L．Clinical gynecologic endocrinology and infertility［M］． Philadelphia:Lippincott Williams and Wilkins，2011:269－327． ［6］ Horiuchi A，Nikaido T，Yoshizawa T，et al．HCG promotes 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