【原】【综述】促肾上腺皮质激素垂体肿瘤的发生和进展

《F1000 Research.》杂志2018年8月29日在线发表 德国临床神经内分泌协作组的Ulrich Renner,   Denis Ciato,和Günter K. Stalla, 撰写的综述《对促肾上腺皮质激素垂体肿瘤发生和进展的最新认识.Recent advances inunderstanding corticotroph pituitary tumor initiation and progression》（doi: 10.12688/f1000research.14789.1）

 库欣病是最常见的形式是皮质醇增多症，是由垂体的促肾上腺皮质激素腺瘤分泌超量的促肾上腺皮质激素引起的。大多数肿瘤是偶发性进展的，只有少数促肾上腺皮质激素腺瘤与不同的神经内分泌综合征或家族性孤立性垂体腺瘤有关。促肾上腺皮质激素腺瘤的发病机制尚不清楚，但一方面，热休克蛋白90异常的伴随活性（aberrant chaperoning activity ）和另一方面，泛素蛋白特异性蛋白酶8（ubiquitin-specific protease 8）突变的存在，部分性解释了促肾上腺皮质激素腺瘤发生的原因。

促肾上腺皮质激素腺瘤最初以良性微腺瘤的形式出现，但随着时间的推移，形成侵袭性，生长成难治性大腺瘤，在极少数病例可转变为促肾上腺皮质激素癌。目前尚不清楚促肾上腺皮质激素肿瘤从糖皮质激素负反馈中逃逸的机制，以及引发良性促肾上腺皮质激素腺瘤向难治性和恶性表型发展的过程。本文综述近年来有关促肾上腺皮质激素垂体肿瘤发生和进展的研究进展。

 介绍

促肾上腺皮质激素腺瘤(Corticotroph adenomas, CAs)来源于垂体前叶的正常促肾上腺皮质激素细胞，约占所有临床有激素活性的垂体前叶肿瘤类型的4%-8%。包括临床上不活跃的静止性的促肾上腺皮质激素肿瘤在内，促肾上腺皮质激素腺瘤占所有垂体肿瘤的15%。激素活跃型促肾上腺皮质激素腺瘤的患病率约为40/ 100万，每年的发病率在1.2至2.4/ 100万。在成人中，促肾上腺皮质激素腺瘤的诊断主要发生在40至60岁，女性发病率约为男性的3倍。儿童的促肾上腺皮质激素腺瘤未见性别偏好，促肾上腺皮质激素腺瘤在儿童中较为少见(所有的促肾上腺皮质激素腺瘤<10%)。

具有遗传背景的促肾上腺皮质激素腺瘤十分罕见，在绝大多数散发性促肾上腺皮质激素腺瘤中，其遗传背景仍是未知的。而静止的促肾上腺皮质激素腺瘤是促肾上腺皮质激素(ACTH)免疫阳性,但不显示生化或临床的皮质醇增多症,大多数临床活跃的促肾上腺皮质激素腺瘤的ACTH分泌超量,导致慢性皮质醇增多症。由于促肾上腺皮质激素腺瘤缺乏下丘脑-垂体-肾上腺轴(HPA)的反馈调节,导致库欣病（Cushing’s disease）的临床表现特征。

正常情况下，由于库欣病的早期症状相当不明确，通常在起病到诊断之间会有几年的延迟。诊断时，约90%的患者存在促肾上腺皮质激素微腺瘤直径小于1cm;在某些病例，磁共振成像很难检测到这些肿瘤。经蝶窦手术通常是首选的治疗选择，但并不总是成功。在不完全切除的情况下(例如，如果肿瘤明显地靠近视神经)，肿瘤可能会随着时间的推移而扩大并变得更具难治性，需要反复手术、放疗、药物治疗或肾上腺切除术。在极少数情况下，促肾上腺皮质激素最终会转变为转移性促肾上腺皮质激素癌，最近已确立替莫唑胺治疗在单个病例中取得了一些成功。

遗传的促肾上腺皮质激素腺瘤

不到5%的促肾上腺皮质激素腺瘤是家族性腺瘤，属罕见的肿瘤，表现为各种遗传性内分泌综合征[多发内分泌肿瘤-1 (MEN1)、多发内分泌肿瘤-4（MEN4）、Carney（卡尼）复合征(CNC)和DICER1综合征]或家族孤立性垂体腺瘤(FIPAs)。MEN1患者的病因，是由编码肿瘤抑制因子menin的MEN1基因突变引起的，主要表现为泌乳素瘤和促生长激素瘤，仅约5%的患者为促肾上腺皮质激素瘤。到目前为止，在MEN4中已经有一例促肾上腺皮质激素瘤报道，其中细胞周期调节剂p27Kip1被CDKN1B基因失活突变破坏。卡尼复合征（CNC）,由 编码蛋白激酶A的1型α调节亚基 PRKAR1A基因的种系突变失活造成,有一例促肾上腺皮质激素瘤已经被报道。DICER1综合征与胚胎发育过程中不同类型的母细胞瘤的发育有关，2%的受累患者发生促肾上腺皮质激素母细胞瘤作为唯一的垂体母细胞瘤表现。DICER1综合征患者携带编码DICER蛋白的DICER1基因的常染色体显性突变，处理核糖核酸内切酶的microRNA(miR)。这表明miRs的产生受到干扰，从而改变其靶体mRNA的调控，可能是发生促肾上腺皮质激素细胞瘤的原因。然而，尚不清楚哪些miRs受到影响，和它们如何诱导促肾上腺皮质激素肿瘤的发生，以及为什么只有一小部分受影响的患者会发生促肾上腺皮质激素母细胞瘤。

患者仅表现为垂体肿瘤的遗传性疾病，被称为家族孤立性垂体腺瘤（FIPAs）。约20%的家族孤立性垂体腺瘤（FIPA）患者携带芳香烃受体相互作用蛋白(aryl hydrocarbon receptor-interacting protein，AIP)突变，而大多数家族孤立性垂体腺瘤患者，潜在的突变尚不清楚。家族孤立性垂体腺瘤中的促肾上腺皮质激素腺瘤约占所有垂体肿瘤的5%。

在几项大型散发性垂体腺瘤患者的研究队列中,仅3例有致病的芳香烃受体相互作用蛋白(AIP)突变，3例有menin突变的属于散发性的促肾上腺皮质激素腺瘤,表明基因突变所导致的遗传性促肾上腺皮质激素肿瘤在散发性促肾上腺皮质激素发展中只起着次要作用。

散发性促肾上腺皮质激素腺瘤的遗传学和表观遗传学改变

大部分促肾上腺皮质激素(>95%)为单克隆起源的散发性肿瘤。杂合性的丢失与导致肿瘤抑制基因丢失或癌基因活化(或两者兼而有之)的不同突变可能在散发的促肾上腺皮质激素的启动中发挥作用。

尽管在过去十年中取得了相当大的进展，但是对于促肾上腺皮质激素腺瘤的遗传背景仍然缺乏足够的了解。近年来，在20%-60%的促肾上腺皮质激素腺瘤成人患者中，最近对泛素蛋白特异性蛋白酶8(USP8)蛋白编码基因的反复获得性功能突变的研究，取得了重要进展。由于该突变在任何其他类型的垂体肿瘤中均未发现，显然该突变是特异性针对促肾上腺皮质激素腺瘤的。USP8参与泛素化/去泛素化（ubiquitination/deubiquitination）过程，是翻译后蛋白修饰的一种形式。在这个复杂的过程中，特异性蛋白质被泛素化，然后被溶酶体降解，或从去泛素化的降解中被拯救。USP8是一种介导靶蛋白去泛素化的酶，并且描述的促肾上腺皮质激素腺瘤中的突变会导致蛋白活性的增加。有USP8突变的促肾上腺皮质激素腺瘤表现出更稳定或更高水平的蛋白质，其活性受泛素化/去泛素化调控。

已知多种蛋白质至少部分是通过泛素化/去泛素化调控的，而且原则上，如果在促肾上腺皮质激素腺瘤中表达，所有USP8调控的蛋白，都可能受到USP8突变的影响。在此背景下，已经发现了两种可能在USP8突变的促肾上腺皮质激素腺瘤中发挥致病作用并成为药理靶点的候选蛋白:表皮生长因子受体(EGFR) ，和生长抑素受体5型(SSTR5)。酪氨酸激酶受体（EGFR）在促肾上腺皮质激素腺瘤细胞中的表达并调节ACTH对表皮生长因子(EGF)和转化生长因子-α(TGF-α)的刺激作用。在USP8突变从而增强去泛素化的促肾上腺皮质激素腺瘤中，酪氨酸激酶受体（EGFR）稳定，且表达增加。因此,ACTH刺激表皮生长因子(EGF)/转化生长因子-α(TGF-α)的活性上升,可能导致过度ACTH产生。事实上，有和没有USP8突变的促肾上腺皮质激素腺瘤之间的比较研究已经表明，在有USP8突变的促肾上腺皮质激素腺瘤中，表皮生长因子受体(EGFR)的表达和活性增强，，虽然这个在另一项研究中未得到证实。在有生长抑素受体5型（SSTR5）的病理中，USP8突变会导致该受体的表达和活性增加，并提示有USP8突变的生长抑素受体5型可能对帕瑞肽（pasireotide）的治疗有更好的效应，帕瑞肽是一种生长抑素类似物，通过生长抑素受体5（SSTR5）抑制促肾上腺皮质激素腺瘤的生长和ACTH的分泌。此外，库欣病相关蛋白，是糖皮质激素受体(GR)，其表达或功能或两者都至少部分受到泛素化/去泛素化的调控(因此可能受到USP8突变的影响)。后者调节对糖皮质激素的效应，对糖皮质激素的抵抗性是库欣病的一个典型特征促肾上腺皮质激素腺瘤对糖皮质激素的敏感性的降低是否与USP8的突变状态有关还有待明确。有趣的是，最近的一篇文章显示，在正常的大鼠促肾上腺皮质激素细胞中，前阿片肽(POMC)被泛素化直接降解，因此，用多聚泛素化抑制剂K48R治疗的大鼠促肾上腺皮质激素细胞可以提高ACTH的生成。是否这也与人类促肾上腺皮质激素肿瘤细胞有关还有待证实。比较研究表明，有USP8突变的促肾上腺皮质激素腺瘤较小，并且右USP8突变的患病率在女性中较高。在最近的一项研究中，相比成人，库欣病患儿中发现USP8突变的发生率较低。虽然在Crooke细胞腺瘤中USP8突变的患病率降低，但在称作Nelson肿瘤中USP8突变的比例与一般的促肾上腺皮质激素腺瘤中的相同。具有USP8突变的患者诊断明显较早，术前24小时尿游离皮质醇水平较高。有USP8突变的促肾上腺皮质激素瘤术后复发较多，且复发出现明显较早。与分泌ACTH的促肾上腺皮质激素腺瘤不同，在少数(n=13例)静止性促肾上腺皮质激素腺瘤中，未检测到USP8突变，但这需要在静止性促肾上腺皮质激素腺瘤类型的更大队列中得到证实。有趣的是，在患有库欣病的狗的大组队列的的肿瘤中，肿瘤中没有发现USP8突变，表明USP8突变是灵长类特有的。

到目前为止，除了USP8突变外，在促肾上腺皮质激素腺瘤中还没有发现其他复发性突变。因此，半数以上的性促肾上腺皮质激素腺瘤病例可能具有可变的遗传背景，可能与不同单个基因的突变有关，也可能是由表观遗传机制所引起 (见下文)。到目前为止，促肾上腺皮质激素腺瘤中已经描述了几种不同基因的突变，主要影响细胞周期调节蛋白、信号转导蛋白、癌基因和抑癌基因。最近，在来自146例儿童和35例成年库欣病患者的队列中，4例患者（两名儿童和两名年轻人）被发现Cdk5和ABL酶底物1(CABLES1)基因的功能缺失突变。突变的CABLES1蛋白失去了对促肾上腺皮质激素瘤细胞生长的抑制作用，这也许可以解释为什么所有受影响的患者都患有促肾上腺皮质激素大腺瘤。

鉴于突变仅在部分促肾上腺皮质激素腺瘤中起致瘤作用，可以认为DNA甲基化、组蛋白甲基化/乙酰化、和miR等表观遗传学改变对促肾上腺皮质激素腺瘤的形成具有相当大的影响。关于这一主题的大多数研究是在未选择的不同类型垂体腺瘤队列中进行的;其中，在腺瘤亚群中发现促肾上腺皮质激素腺瘤和不同因素的表观遗传学改变。组蛋白去乙酰化酶的促肾上腺皮质激素腺瘤特异性的研究表明组蛋白去乙酰化酶2型（HDAC2）的缺失在诱导糖皮质激素抵抗中发挥作用，而组蛋白去乙酰化酶抑制剂的治疗降低了生存和促肾上腺皮质激素肿瘤细胞中的的ACTH分泌。许多由DNA甲基化或组蛋白甲基化/乙酰化引起的表观遗传学改变对肿瘤抑制因子p53和的表达有直接或间接的影响，这些因素是表观遗传学改变的突出的靶点。一例在促肾上腺皮质激素癌中的视网膜母细胞瘤(Rb)蛋白的表达缺失的病例报告支持这样的观点，即这种肿瘤抑制因子在促肾上腺皮质激素腺瘤的发展中发挥作用，但显然它参与了肿瘤的进展，而不是腺瘤的发生。

考虑到miRs，它特定的信使RNA结合并阻断其转译成相应的蛋白质，一般在垂体腺瘤中过表达或表达不足或特异性地在促肾上腺皮质激素腺瘤中有几种实体被报道。例如，垂体肿瘤的侵袭性特征被发现与包括miR-25、miR-93和miR-106b的miR-106b-25群集的过度表达有关。此外，难治性促肾上腺皮质激素皮Crooke细胞腺瘤的miR-106b-25表达高于其他糖皮质激素瘤，提示miR簇也与糖皮质激素瘤侵袭性50有关。在另一项针对miR在促肾上腺皮质激素瘤中的表达的研究中，miR-141水平降低显示患者有更好的缓解机会，而其他miRs (miR-15a、miR-16、miR-21、miR-141、miR-143、miR-145、miR-150、和let-7a)的表达降低与受影响患者的促肾上腺皮质激素瘤表型或临床参数无关。miR在促肾上腺皮质激素腺瘤的靶点和病理结果仅在少病例中被发现，而异常miR表达的病理机制还有待进一步研究。

促肾上腺皮质激素腺瘤的糖皮质激素抵抗

在正常的促肾上腺皮质激素细胞中，产生和释放ACTH受糖皮质激素的负反馈控制，且平衡良好。如果需要，ACTH和糖皮质激素的产生可以暂时适应特定的生理或病理生理情况(应激、感染、炎症等)。尽管糖皮质激素血清水平显著升高，促肾上腺皮质激素肿瘤细胞仍产生过量的ACTH，表明糖皮质激素负反馈受到损害。目前尚不清楚为什么促肾上腺皮质激素细胞肿瘤对糖皮质激素具有抵抗性。核受体亚族3组C成员1 (NR3C1)[ nuclear receptor subfamily 3 group Cmember 1]基因的糖皮质激素受体（GR）编码突变失活较为罕见，由于促肾上腺皮质激素细胞肿瘤的糖皮质激素受体（GR）水平大多增强，其对糖皮质激素的应答缺失不能用糖皮质激素受体（GR）下调来解释。因此，糖皮质激素受体（GR）功能的另一种损害必须与糖皮质激素抵抗有关，并且讨论了两种候选物质——睾丸孤核受体4(TR4)和热休克蛋白90 (HSP90)——在糖皮质激素受体（GR）功能障碍中发挥重要作用。

睾丸孤核受体4(TR)4是一种核受体，可以激活和抑制不同类型器官的转录。TR4在促肾上腺皮质激素腺瘤和促肾上腺皮激素细胞肿瘤细胞系中超表达，能够通过与ACTH启动子结合激活ACTH编码POMC基因。如果睾丸孤核受体4 (TR4)通过促分裂原激化的蛋白激酶/细胞外信号调节激酶(MAPK/ERK)途径磷酸化，激活将进一步增强。在裸鼠的促肾上腺皮质激素细胞肿瘤中，睾丸孤核受体4 (TR4)超表达刺激ACTH分泌和肿瘤细胞生长。研究表明，，睾丸孤核受体4 (TR4)与糖皮质激素受体（GR）相互作用，可以克服糖皮质激素受体（GR）对阿黑皮素原（POMC）转录和ACTH分泌的负调控，提示TR4可能促进对糖皮质激素负反馈的抵抗性ERK抑制剂MEK-162在促肾上腺皮激素细胞肿瘤小鼠模型中。ERK介导抑制TR4磷酸化，降低ACTH的产生，抑制肿瘤生长，表明靶向TR4作用或抑制(或两者兼有)可能是库欣病的一种新的治疗方法。

热休克蛋白90（HSP90）是通过诱导构象变化而稳定和调节不同蛋白的伴侣蛋白质。HSP90干扰糖皮质激素受体(GR)，促进配体结合和受体易位至细胞核，在糖皮质激素受体(GR)的功能中发挥重要作用。但在一定条件下，HSP90可损害糖皮质激素受体(GR)功能。促肾上腺皮质激素腺瘤患者垂体前叶HSP90表达较正常垂体前叶明显增强，HSP90超表达抑制从分子伴侣释放的成熟GR，导致糖皮质激素部分耐药。C-端抑制剂如新生霉素(novobiocin)和草药化合物水飞蓟冰（silibinin）可以诱导体外促肾上腺皮质激素细胞肿瘤的细胞的成熟糖皮质激素受体(GR) 释放,和在促肾上腺皮质激素细胞肿瘤同种异体移植小鼠模型体内水飞蓟冰（silibinin）能够恢复糖皮质激素的抵抗性,导致部分恢复疾病症状。这说明水飞蓟冰（silibinin）是一种安全的药物，目前已经在人类中用于治疗肝病和鹅膏毒蕈中毒（amanitin intoxication），可能是治疗库欣病的一种新的治疗方案，相关的临床研究正在准备中。

促肾上腺皮质激素腺瘤的进展

促肾上腺皮质激素细胞垂体肿瘤类型

根据2017年世界卫生组织(WHO)垂体肿瘤分类，促肾上腺皮质激素腺瘤是以Tpit的表达为特征的，Tpit是一种在产生ACTH的垂体细胞谱系中特异表达的转录因子。组织学上，分泌激素的促肾上腺皮质激素腺瘤进一步细分为致密和稀疏颗粒型促肾上腺皮质激素腺瘤和Crooke细胞腺瘤。2017年WHO分类中,Nelson肿瘤未被列为一个特别的实体，其最初所指的是在8%至29%的患者中，促肾上腺皮质激素大腺瘤发生积极进展，其中慢性皮质醇增多症已通过双侧肾上腺切除术治疗。据认为，皮质醇超量的清除可能在Nelson肿瘤的发展过程中起着致病的作用。然而，由于肾上腺切除患者的促肾上腺皮质激素腺瘤大多保持稳定或进展缓慢，且患者接受了足够的皮质醇替代治疗，因此，单纯肾上腺切除相关的皮质醇超量的去除不太可能是Nelson肿瘤形成的原因。然而，由于增殖指数的升高和侵袭性生长的增强，Nelson肿瘤可在罕见的病例中演变为垂体癌。没有证据表明导致Nelson肿瘤形成的共同的特定遗传背景，在最近的一项研究中，发现Nelson肿瘤发生USP8突变的比例(45%)与促肾上腺皮质激素肿瘤总体发生突变的比例相似。因此，引发Nelson肿瘤进展的机制仍不清楚。

Crooke细胞腺瘤的特征是玻璃样物质替代细胞质颗粒，这个过程被称为Crooke 变化。在最近的研究中，根据皮质醇增多症的程度，致密/稀疏的促肾上腺皮质激素肿瘤显示局灶性Crooke变化。这表明Crooke细胞腺瘤没有特定的遗传/表观遗传背景，而是来源于高皮质醇增多症状态下致密/稀疏的促肾上腺皮质激素腺瘤。观察到的情况支持这样的观点，致密/稀疏颗粒型促肾上腺皮质激素腺瘤与Crooke细胞腺瘤之间usp8突变和非突变肿瘤的比例差异不大。目前，触发Crooke细胞腺瘤进展的机制尚不清楚。在2017年WHO高风险垂体腺瘤亚型分类中，Crooke细胞腺瘤被列为难治性肿瘤类型，因为这些肿瘤的增殖指数升高，并且微腺瘤状态已经呈侵袭性生长。由于Crooke细胞腺瘤有转化为促肾上腺皮质激素癌的危险，建议对这些腺瘤进行化疗以防止转变。在新的WHO分类中，静止的促肾上腺皮质激素腺瘤也属于侵袭性垂体瘤类型。该肿瘤实体对Tpit免疫阳性，表达不同的阿黑皮素原（POMC）前体蛋白，但不分泌ACTH；此外，与ACTH合成相关的基因与分泌ACTH的促肾上腺皮质激素腺瘤相比表达不同。因此，静止性促肾上腺皮质激素腺瘤在临床上代表了无功能性垂体腺瘤(NFPAs)组的一部分，根据最近的研究，多达20%的无功能性垂体腺瘤（NFPAs）为静止性促肾上腺皮质激素腺瘤。关于静止性促肾上腺皮质激素腺瘤及其不能分泌ACTH有几种假设和推测。静止性促肾上腺皮质激素腺瘤可能不是来源于正常的垂体前叶的促肾上腺皮质激素细胞，而是来源于中间部（pars intermedia）的表达阿黑皮素原（POMC）的细胞，因此可能与具有 “正常”促肾上腺皮质激素不同的特征。也有基于电子显微镜的证据表明，静止的促肾上腺皮质激素腺瘤溶酶体的数量上升，并显示这些溶酶体与分泌颗粒融合，这导致推测ACTH在分泌前在细胞内被破坏。另外，在静止性促肾上腺皮质激素腺瘤中，阿黑皮素原（POMC）产物加工酶（POMC product–processing enzymes）的功能或表达可能受到干扰，实际的原激素转化酶的异常已经被报道。然而，在未来的研究中，静止性促肾上腺皮质激素腺瘤的进展过程仍然需要澄清。观察到静止性促皮质素瘤可能没有USP8突变，可能表明静止性促肾上腺皮质激素腺瘤与经典的促肾上腺皮质激素腺瘤有不同的遗传背景。然而，在某些情况下，静止性促肾上腺皮质激素腺瘤自发地转变为分泌的促肾上腺皮质激素腺瘤，反之亦然，这表明至少在某些情况下，静止性促肾上腺皮质激素腺瘤和分泌性促肾上腺皮质激素腺瘤可能有相同的起源。与大多数无功能性垂体瘤（NFPAs）一样，静止性促肾上腺皮质激素腺瘤，多在已经形成侵袭性生长的大腺瘤时，较晚得到诊断。在这种状态下，完全的手术切除是不可能的，进一步的临床管理这些肿瘤是相当具有挑战性的；在极少数情况下，静止性促肾上腺皮质激素腺瘤最终转化为垂体癌。

微腺瘤、大腺瘤和难治性促肾上腺皮质激素细胞肿瘤

在诊断时，大多数分泌ACTH的促肾上腺皮质激素细胞腺瘤为微腺瘤，在某些情况下常规影像学技术很难看到。当促肾上腺皮质激素细胞腺瘤达到临界大小直径超过2mm时，肿瘤细胞每次扩散所输送的氧气将不再充足，肿瘤内缺氧促使会血管生成导致形成新生血管。血管生成最重要的调节因子是缺氧诱导因子-1 (HIF-1)，它在正常氧合条件下是不活跃的，但在缺氧状态下是活跃的。活化的缺氧诱导因子-1 (HIF-1)诱导产生多种血管生成因子，例如血管内皮生长因子-A(VEGF-A)、基本成纤维细胞生长因子和血小板源生长因子，抑制抗血管生成的成分形成。最终刺激内皮细胞和周细胞的增殖，促进管状结构的形成，诱导形成新生血管定向生长进入肿瘤生长的缺氧区。缺氧诱导因子-1 (HIF-1) 是异质二聚体蛋白质由两个亚基:氧气调节的HIF-1α和基本的HIF-1β表达。在含氧量正常的条件下,HIF-1α半衰期很短,由于泛素化持续降解,因此很少或没有活性的HIF-1存在。在缺氧期间,HIF-1α的泛素化被阻断，形成有活性的HIF-1诱导血管生成过程。前面提到的USP8蛋白质干扰HIF-1α泛素化过程,研究HIF-1水平是否在有或没有USP8突变促肾上腺皮质激素细胞腺瘤中是不同的将是有趣的，以及促肾上腺皮质激素细胞腺瘤血管形成是否可能受到RWWD3基因的产物,RWD结构小泛素化增强子(RWD containing sumoylation enhancer,RSUME)影响 。后者在缺氧条件下上调，在垂体肿瘤(包括促肾上腺皮质激素瘤)中超表达。研究表明，RWD结构小泛素化增强子（RSUME）可稳定HIF-1，从而增强VEGF-A分泌。因此，RWD结构小泛素化增强子（RSUME）的敲除与在体外和体内的垂体肿瘤中HIF-1和VEGF-A生成降低有关。USP8是否具有类似的HIF -1稳定特性，从而影响促肾上腺皮质激素细胞肿瘤中血管生成生长因子的产生尚需进一步阐明。

肿瘤内形成的新生血管需要破坏肿瘤细胞之间的细胞-细胞接触。因此，在新生血管形成过程中，不仅产生刺激血管生长的因子，而且产生降解肿瘤细胞外基质的因子。在这些过程中，基质金属蛋白酶(MMP)家族的酶及其负调控因子，即MMPs (TIMPs)的组织抑制剂发挥着重要的作用，但大量其他的因子也有涉及。这些可解决的因子（These soluble factors ）不仅可能在局部发挥作用，为侵血管袭做好准备，还可能弥散到肿瘤细胞基质和腺瘤周围的解剖结构。因此，新生血管形成过程存在基质降解成分支持肿瘤细胞迁移至肿瘤边缘侵袭周围组织的风险。血管生成与侵袭性之间的联系得到了支持，观察到,RWD结构小泛素化增强子（RSMUE）不仅在促肾上腺皮质激素细胞肿瘤中具有血管生成特性，还能刺激促肾上腺皮质激素细胞肿瘤的细胞迁移和侵袭生长。正常情况下，促肾上腺皮质激素细胞大腺瘤具有侵袭性生长特征，但在Crooke细胞腺瘤中，微腺瘤已经出现侵袭性生长。

 在正常的垂体前叶和促肾上腺皮质激素腺瘤之间的比较研究已经识别出腺瘤中数百个上调或下调的基因、miRs、蛋白质和肽。这并不让人惊讶，因为在成人的垂体前叶，细胞通常不会生长，且血管生成和侵袭过程也不会发生。因此，与这些事件相关的所有因素在促肾上腺皮质激素腺瘤中以某种方式表达，但需要强调的是，这些异常表达模式主要是促肾上腺皮质激素腺瘤的结果，而不是原因。相应地,促肾上腺皮质激素肿瘤也有非侵袭性和侵袭性生长的差异,如miR106b-25群集(cluster1),细胞周期蛋白D2型(CCND2),锌指蛋白676(ZNF676),死亡率蛋白激酶1(DAPK1)和TIMP2基因以及与TGF-β和G蛋白信号通路相关的基因、DNA损伤反应途径,焦点黏连相关(focal adhesion-associated)途径,和其他中的不同的表达方式。尽管一直有推测所有异常表达的因素促肾上腺皮质激素腺瘤的扩展中发挥着作用,从而表现为公认的药物治疗的靶体,已被证明在促肾上腺皮质激素肿瘤模型同种异体移植的老鼠体内只有很少数的例子,并没有引发相应的临床研究。

促肾上腺皮质激素癌

根据世界卫生组织（WHO）2017年的分类，垂体癌占所有垂体肿瘤的不到0.1%，其特征是具有形成转移的能力，遗传性和散发性垂体肿瘤均可转变为垂体癌。虽然促肾上腺皮质激素腺瘤在所有垂体肿瘤类型中所占比例相对较小，但在所有垂体癌中约占35% - 48%。这可能是促肾上腺皮质激素细胞肿瘤中难治性肿瘤类型(Crooke细胞腺瘤、Nelson肿瘤和静止的促肾上腺皮质激素腺瘤)比例相对较高的后果。在大多数报告中，促肾上腺皮质激素癌的几个共同特征是明显的，如不完全手术切除后反复复发的腺瘤和对不同的药物治疗或放疗短暂有效应，但最终出现抵抗性。通常情况下，促肾上腺皮质激素腺瘤的首次诊断与肿瘤表型的完全表达需要几十年的时间。目前，没有证据表明有特定的遗传或表观遗传背景或共同因素导致垂体癌的发生。在一项最近的荟萃分析中,垂体癌与难治性垂体腺瘤相比,许多刺激细胞生长、,血管生成和侵袭性的相关因素,(细胞周期蛋白cyclin D1、血管内皮生长因子VEGF、基质金属蛋白酶MMP9,miR -122,和miR - 493)被发现上调,而几个因素,包括生长抑制剂和细胞凋亡诱导物(p16Ink4A分子,p27Kip1、MT3，BCL-2、Bax,Bcl-X,和O ⁶-甲基鸟嘌呤DNA-甲基转移酶[MGMT])被下调。然而，这些因素在侵袭性对比非侵袭性腺瘤、微腺瘤对比大腺瘤、乏血管性和致密血管性垂体肿瘤中也有不同的表达。这些数据表明，与垂体肿瘤难治性增加相关的变化积累，而不是垂体癌特异性突变或表观遗传改变(或两者均有)最终将导致发生转移性垂体癌。

替莫唑胺是一种烷基化化疗药物，已被确认为治疗垂体癌的有效化合物。在MGMT高表达的垂体肿瘤中，替莫唑胺的作用降低。Crooke细胞腺瘤、Nelson肿瘤、侵袭性生长的促肾上腺皮质激素大腺瘤和促肾上腺皮质激素癌多为MGMT低表达。这可能解释，在一些病例中，促肾上腺皮质激素癌对替莫唑胺治疗的效应相对较好。然而，这也表明，晚期难治性促肾上腺皮质激素腺瘤类型可使用替莫唑胺治疗，以防止转化为促肾上腺皮质激素癌。

结论

促肾上腺皮质激素腺瘤多为散发性肿瘤；只有一小部分促肾上腺皮质激素腺瘤具有遗传背景，与神经内分泌综合征相关或属于家族孤立性垂体腺瘤(FIPAs)。在散发的促肾上腺皮质激素腺瘤中，最近发现了一种反复激活突变的USP8基因，该突变存在于大约40%的分泌ACTH的促肾上腺皮质激素腺瘤中。USP8突变通过刺激表皮生长因子受体(EGFR)表达参与促肾上腺皮质激素腺瘤的病理生理，从而提高表皮生长因子诱导的ACTH的产生。由于USP8的突变也增加了生长抑素5型（SSTR5）的表达，所以USP8突变的促肾上腺皮质激素腺瘤对通过SSTR5作用的生长抑素类似物帕瑞肽的治疗效应较好。在促肾上腺皮质激素腺瘤中没有发现其他反复突变，说明单个不同突变或表观遗传学变化(或两者兼有)可能在促肾上腺皮质激素腺瘤的发生中发挥作用。与正常的促肾上腺皮质激素细胞相比，促肾上腺皮质激素肿瘤细胞的ACTH分泌对抑制糖皮质激素反馈控制具有抵抗性，最近有研究表明热休克蛋白90（HSP90）超表达与库欣病有关。因此，水飞蓟宾（silibinin）等热休克蛋白90（HSP90）的抑制剂有望恢复促肾上腺皮质激素腺瘤的糖皮质激素反应性，逆转库欣病的病理生理变化。在促肾上腺皮质激素腺瘤从微腺瘤进展到难治性大腺瘤，最后发展到罕见的促肾上腺皮质激素癌的过程中，多种因素(基因、miRs、蛋白质和肽类)被上调或下调，从而可能为新的药物治疗策略提供公认的靶体（putative targets）。然而，尽管在了解促肾上腺皮质激素肿瘤的发生和进展方面取得了显著进展，但仍需要大量工作来探索其潜在的机制，而将新发现转化为临床应用以诊断和治疗促肾上腺皮质激素腺瘤仍不能令人满意。