这些医生常开的用药组合，竟都是错的！

这篇给你讲全啦~

今天呼吸抗感染第三讲，内容是社区获得性肺炎（CAP）。

CAP的抗感染治疗内容较为丰富，本期主要是就非典型病原体抗菌药物的选用进行探讨，同时欢迎各位小伙伴加入呼吸“药”总结讨论群一起探讨，共同进步。

阅读前还请大家思考几个问题，让我们带着问题一起开始今天的探索之旅~

治疗CAP，

你常用头孢+左氧氟沙星（下文简称“左氧”）吗？

除了头孢+左氧你用过阿奇霉素+左氧吗？

除了以上联合你用过头孢+头孢的组合吗？

病毒感染的肺炎初始治疗时包括抗菌治疗吗？

老规矩，我们还是拿一道题目来热热身。

20岁男性，“高热、咳嗽伴呼吸困难1周”，血气分析：I型呼吸衰竭，血常规：正常，支原体聚合酶链式反应（PCR）阳性。

我相信不少小伙伴在临床中经常会见到的CAP治疗大多数是联合用药，年龄大小不重要，重要的是男女老少通用套餐：头孢+左氧，甚至哌拉西林/他唑巴坦+莫西沙星。接下来让我们一起寻找最终答案。

 

以我个人在临床中经常看到的CAP病例描述是常见病原菌肺炎链球菌、流感嗜血杆菌、卡他莫拉菌，不排除非典型病原菌感染，加用左氧氟沙星覆盖非典型病原体治疗。因此就出现了之前说的头孢+左氧的套餐。

 

如果要问非典型病原体常不常见，可以说很常见，在我国2006年的CAP大型流行病学调查研究显示，肺炎支原体是我国CAP的最主要致病菌，其次是肺炎链球菌，包括全球的非典型病原体CAP也是广泛存在的，最常见的非典型病原体同样是肺炎支原体。

 

图1 全球非典型病原体CAP数据

那理论上覆盖非典型病原体没毛病呀，但事实上首先我们可以根据临床特征推断可能的病原体，进而判断有没有肺炎支原体感染的可能，而不是轻症就单用头孢，体温降不下来，胸部CT病变不小，怕一种抗菌药压不住就加个左氧氟沙星。

 

图2

非典型病原体临床表现不典型，日本指南中的JRS评分系统是有利于帮助快速鉴别非典型病原体肺炎的，其灵敏度达88.7%、特异性达77.5%。

 

图3 JRS评分系统六项

CAP治疗时经常做加法是因为忽略了一个问题，大多数CAP患者初始治疗后72 h临床症状改善，但影像学改善滞后于临床症状，有时CAP治疗时可能在24 h后感觉没有改善就加用抗菌药物或更换治疗药物了。

实际上CPA初始治疗通常在72 h对病情进行评价，部分患者对治疗反应相对较慢，只要临床表现无恶化，是可以继续观察的，不必急于更换抗感染治疗的。

 

“ 

如果符合非典型病原体感染的临床特征，

一定要联合用药吗？

”

非典型病原体包括肺炎支原体、肺炎衣原体、嗜肺军团菌、（病毒暂不赘述）。对于这3种病原体可覆盖的药物均为大环内酯类、喹诺酮类、四环素类抗菌药物。

大环内酯类本身对肺炎链球菌、肺炎支原体均有抗菌活性，但是我国肺炎链球菌对大环内酯类药物耐药率非常高，其中对红霉素的耐药率＞90%。

不仅如此，对肺炎支原体耐药率高，我国成人CAP分离出的支原体对红霉素耐药率58.9%~71.7%，对阿奇霉素耐药率54.9%~60.4%，这也是有别于其他多数国家的另一特点，例如美国胸科学会（ATS）/美国感染病学会（IDSA）对于门诊治疗的CAP轻症患者，当地大环内酯类药物肺炎链球菌耐药率＜25%是可以单药治疗的，但在我国多作为联合用药之一。

四环素类药物虽然对肺炎链球菌耐药率高，抗菌活性不确定，但目前对肺炎支原体未发现耐药菌株，因此对于门诊的轻症CAP患者，考虑支原体或衣原体感染的患者可口服多西环素或米诺环素。

喹诺酮类和四环素类药物相同，对于肺炎支原体同样未发现耐药菌株，不仅如此，呼吸喹诺酮类对肺炎链球菌也有着非常好的抗菌活性以及敏感性。

图4：2019年CHINET数据

图5：2012年CARTIPs研究 常用抗菌药物对肺炎链球菌敏感率%

 

图6：2012年CARTIPs研究 常用抗菌药物对流感嗜血杆菌敏感率（%）

图7：2012年CARTIPs研究常用抗菌药物对卡他莫拉细菌敏感性（%）

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从数据上不难看出，呼吸喹诺酮不仅可以有效覆盖非典型病原菌，在对抗肺炎链球菌等常见的CAP病原菌的敏感率也优于二代头孢，我国肺炎链球菌对二代头孢菌素的耐药率为39.9%~50.7%，而左氧氟沙星和莫西沙星对肺炎链球菌敏感率始终保持在95%以上。

所以在不同的指南中，对于需要住院的CAP患者推荐治疗是单用β-内酰胺类药物或联合多西环素、米诺环素，根据药敏情况适当选用大环内酯类药物，或单独使用呼吸喹诺酮。

不能只会做加法，如果需要覆盖非典型病原菌选用的是呼吸喹诺酮，也要适当的学会减法。

还有对于单纯的就是覆盖肺炎支原体，真的没必要头孢+左氧，肺炎支原体所致的肺炎多为轻至中度，并且有自愈性，如果就是想覆盖，呼吸喹诺酮类单药治疗即可。

不要小瞧呼吸喹诺酮类药物，在ATS/IDSA 2005年发布的成人HAP、呼吸机相关肺炎（VAP）和健康护理相关肺炎（HCAP）处理指南中推荐，在早发性、无多药耐药（MDR）危险因素的各种严重HAP和VAP，均可单独使用喹诺酮类。

当有MDR危险因素、晚发性和重症肺炎，针对MDR革兰阴性杆菌（如铜绿假单胞菌、产ESBL肺炎克雷伯杆菌、不动杆菌等）可选择抗假单胞菌β-内酰胺类联合环丙沙星或左氧氟沙星。

所以对于普通的CAP使用头孢+左氧，浪费了头孢，而在治疗如MDR-PA感染危险因素的重症患者时，哌拉西林/他唑巴坦+莫西沙星，莫西沙星又不能有效覆盖铜绿假单胞菌也不合适。

喹诺酮类药物单独使用的优势是耐药率低，可覆盖典型和非典病原体，口服生物利用度高，不需要皮试。单药治疗方便，与联合用药相比单药治疗不良反应少。

 

除了头孢+左氧还能看到的联合就是阿奇霉素+左氧。

我们不是红娘，联用抗菌药物也不是玩连连看，随便就联合使用的，抗菌药物联合应用最重要的一条就是可单一药物有效治疗的感染就不需要联合用药。

联合用药后药物不良反应可能增多，比如大环内酯类和喹诺酮类，都会引起QT间期延长，发生严重的心律失常，一般CAP呼吸喹诺酮单药足以解决，就不要增加心脏不良反应的风险去联合大环内酯类药物了。

 

但也并非所有的大环内酯类联合喹诺酮类都是错误的，也有特殊情况，例如军团菌感染，军团菌与支原体或衣原体相比，引起重症肺炎的比例较高，对一些重症病例单药治疗失败或存在免疫功能低下的患者则建议喹诺酮类药物联合利福平或大环内酯类药物治疗，但联合时一定要警惕发生心脏生理异常的潜在风险。

 

“ 

双β-内酰胺类抗菌药联合使用对吗？

”

治疗CAP时，也偶有看到三代头孢联合青霉素，一代头孢联合三代头孢。例如头孢曲松联合青霉素G、头孢硫脒联合头孢曲松、头孢唑林联合头孢他啶等不适宜的联合，这是基于一些医生认为头孢曲松抗菌谱偏革兰阴性菌，青霉素或一代头孢抗菌谱偏革兰阳性菌的错误认识。

而事实上三代头孢中的头孢曲松及头孢噻肟对于肺炎链球菌包括耐药的肺炎链球菌（青霉素MIC≥2 mg/L，PRSP）具有较好的抗菌活性，但是同为三代头孢的头孢他啶对日渐增多的青霉素不敏感的肺炎链球菌（PISP）是耐药的，头孢他啶和头孢哌酮是主要治疗铜绿假单胞菌及革兰阴性菌的三代头孢菌素，对革兰阳性菌作用弱，与头孢曲松和头孢噻肟抗菌谱上还是有区别的。

 

图8：抗菌谱的区别

同样的道理β-内酰胺类药物双联合也不是绝对错误的。

所谓事出必有因，例如氨苄西林+头孢曲松，这是因为作用于不同的青霉素结合蛋白（PBPs），氨苄西林主要作用于PBP4和PBP5，而头孢曲松主要作用于PBP2和PBP3。

在化脓性脑膜炎中联合应用主要是考虑到覆盖李斯特菌的经验性治疗，这也是我们国家《抗菌药物临床应用指导原则2015版》细菌性脑膜炎经验性治疗中的首选方案。

在感染性心内膜炎中的联合是因为氨苄西林+头孢曲松对粪肠球菌产生协同杀菌作用，对比氨苄西林+庆大霉素疗效相当，且肾毒性更小，2015年欧洲心脏病学会（ESC）将此联合方案写入感染性心内膜炎控制指南。

 

“ 

病毒感染的肺炎初始治疗需不需要抗菌药物治疗？

”

对流感病毒感染的肺炎患者，推荐常规使用抗菌药物治疗，因为证据表明合并细菌感染是流感患者常见的严重并发症，流感检测阳性的CAP患者不能排除同时合并有细菌感染的可能。

呼吸道病毒在我国成人CAP病原学中的地位逐渐受到了重视，我国成人CAP患者中病毒检出率为15%~34.9%，流感病毒占首位。

病毒感染后上皮细胞破坏，细菌黏附所需的必要结合位点暴露，同时病毒感染后的获得性免疫应答损伤了防御细菌感染所需的天然免疫力，因此病毒感染后容易合并细菌感染。如流感继发的细菌感染，1918年大流感中几乎所有的患者都合并细菌感染；2009年甲流，住ICU重症流感患者中34%合并细菌感染；2013年H7N9禽流感26%合并细菌感染。

病毒感染后合并细菌感染常见的有金黄色葡萄球菌、肺炎链球菌、流感嗜血杆菌和A组溶血性链球菌及其他细菌。初始治疗的药物通常与推荐用于一般CAP的治疗药物相同。

 

参考资料：

[1] 抗菌药物临床应用指导原则：2015年版/《抗菌药物临床应用指导原则》修订工作组主编.—北京：人民卫生出版社，2015

[2] 中华医学会呼吸病分会. 中国成人社区获得性肺炎诊断和治疗指南（2016年版）.中华结核和呼吸杂志，2016，39（4）：253-279.

[3] 赵春江，张菲菲等.2012年中国成人社区获得性呼吸道感染主要致病菌耐药性的多中心研究[J].中华结核和呼吸杂志，2015,38（1）：18-22

[4] 抗菌药物临床应用指南/汪复，张婴元主编.—3版.—北京：人民卫生出版社，2020

[5] 2019 ATS/IDSA临床实践指南：成人社区获得性肺炎的诊断和治疗Am J Respir Crit Care Med.2019 Oct .200(7): e45–e67.

[6] 2007 IDSA/ATS 成人社区获得性肺炎治疗指南Clinical Infectious Diseases 2007;44:S27–S72

[7] Yu-Dong Yin,Fei Zhao,Li-Li Ren,et al.Evaluation of the Japanese Respiratory Society guidelines for the identification of Mycoplasma pneumoniae pneumonia[J].Respirology,2012,17(7):1131-1136.

[8] 热病——桑福德抗微生物治疗指南：新译第48版/（美）戴维·吉尔伯特（David N.Gilbert）等主编；范洪伟主译.—北京:中国协和医科大学出版社，2019.5

[9] CHINET中国细菌耐药监测结果（三级医院2019年）2020.2.22

[10] 复旦大学附属中山医院 复旦大学呼吸病研究所 何礼贤;左氧氟沙星治疗LRTI临床应用的拓展和安全性再评价[N];中国医学论坛报;2005年.

本文首发：医学界呼吸频道

本文作者：放荡不羁药匣子