【综述】直接口服抗凝药在静脉血栓栓塞症防治中的临床应用

文章来源： 中华结核和呼吸杂志,2020,43 (02): 140-145

DOI：10.3760/cma.j.issn.1001-0939.2020.02.013

作者：严婧文 袁媛 陈倩 施举红

单位：中国医学科学院　北京协和医学院　临床医学系本科2013级

摘要

静脉血栓栓塞症（VTE）的主要治疗手段是抗凝治疗。近年来，以达比加群、利伐沙班、阿哌沙班及依度沙班为代表的直接口服抗凝药（DOAC）被批准用于VTE治疗。DOAC的药物代谢动力学特点稳定，Ⅲ期临床试验结果表明DOAC提供了与标准治疗类似的疗效和更好的安全性，来自真实世界的数据证实了这一结论。本文重点介绍了各种DOAC的抗凝机制、药理特征、监测手段、疗效及安全性、在特定人群应用，为DOAC在VTE防治中的临床应用提供依据。

静脉血栓栓塞症（venous thromboembolism, VTE）包括深静脉血栓形成（deep vein thrombosis, DVT）和急性肺栓塞（acute pulmonary embolism, APE)。抗凝治疗是治疗VTE患者的主要手段^[1]。抗凝药物选择包括：口服抗凝药（因子Ⅹa抑制剂、直接凝血酶抑制剂及华法林）和胃肠外皮下抗凝药（低分子量肝素和磺达肝素）。对于多数VTE患者，直接口服抗凝药（direct oral anticoagulant, DOAC)，即口服凝血因子Ⅹa抑制剂和直接凝血酶抑制剂，是首选的长期抗凝药。这些药物应用方便、剂量固定，不需要常规实验室监测和剂量调整，与华法林相比的有效性相似但出血风险更低^[2]。本文就DOAC的抗凝机制、药理特征、监测手段、疗效及安全性、特定人群应用方面进行阐述，旨在探讨其目前在静脉血栓栓塞症防治中的临床应用。

一、抗凝机制

目前市场上的DOAC有凝血因子Ⅱa抑制剂（达比加群）和凝血因子Ⅹa抑制剂（包括利伐沙班、阿哌沙班和依度沙班）。与传统抗凝药物，如维生素K拮抗剂华法林不同，达比加群可抑制游离和结合的凝血酶，以及凝血酶诱导的血小板聚集^[3]。利伐沙班是一种针对因子Ⅹa的高选择性直接靶向抑制剂。不仅抑制游离状态的因子Ⅹa活性，而且还抑制与凝血酶原酶复合物结合状态的因子Ⅹa活性来减少凝血酶产生的总量，而非抑制凝血酶的活性，从而起到抗凝作用。

二、药理特点

Ⅰ期临床研究结果表明DOAC具有可预测性的药代动力学和药效学特征（表1），该特征不受性别和体重指数的影响。多次给药后，虽然药物-时间曲线下面积呈剂量相关性增加，但达到稳定状态时无明显药物沉积，因此。在临床实践中，给予固定药物剂量DOAC后一般不需常规抗凝监测^[4]。

药物代谢方面，达比加群的吸收依赖P糖蛋白。Ⅹa因子抑制剂的吸收均由P糖蛋白介导，经过肝药酶CYP3A4代谢（但依度沙班是例外）。因此P糖蛋白和CYP3A4强诱导剂会降低抗凝作用，P糖蛋白和CYP3A4强抑制剂会加强抗凝作用，应避免同时使用。P糖蛋白和CYP3A4强抑制剂包括：抗真菌药（如酮康唑、伊曲康唑）、HIV蛋白抑制剂。P糖蛋白和CYP3A4强诱导剂包括：利福平、卡马西平及地塞米松。CYP3A4强诱导剂（如苯妥英钠）应避免与Ⅹa抑制剂同时使用，但可以与达比加群和依度沙班同时使用。中度P糖蛋白和CYP3A4抑制剂（如胺碘酮、克拉霉素、地尔硫）使用应谨慎，特别是在中度至重度肾功能衰竭的患者中。

各种DOAC的肾脏清除率不同，其中利伐沙班和阿哌沙班肾脏清除率低（分别为36%和27%）。由于达比加群肾脏清除率达80%，建议根据患者肌酐清除率调整用药剂量。

三、实验室监测方法

目前DOAC一般均采用固定剂量口服，不需常规监测凝血指标。但在某些临床实践中，评估监测DOAC的抗凝强度十分必要：如精准个体化用药，判断患者的依从性，怀疑潜在的药物相互作用，需紧急手术或侵入性操作，疑似或明显出血，疑似服药过量，严重血栓形成，肾或肝功能进行性衰竭等。

对于达比加群，凝血酶时间（TT）与达比加群的血药浓度线性相关，可直接评价达比加群抗凝效果，但TT太过敏感。采用校准稀释的TT，即dTT，有效避免了传统TT分析方法过于敏感。蛇毒凝血时间（ECT）可以特异性检测凝血酶生成，因此可以测定直接凝血酶抑制剂的活性。此外APTT与达比加群的血药浓度呈正相关，APTT不超过80 s时，临床相关出血风险相对低^[5]。

在目前实验室检测凝血功能的试验中，一般推荐将抗Ⅹa因子生色试验作为监测利伐沙班的相对敏感指标。抗Ⅹa因子生色试验适用于质量浓度为20~660 μg/L利伐沙班的监测，其基本覆盖了利伐沙班治疗期间所能达到的血药浓度^[6]。利伐沙班血药浓度与凝血因子Ⅹa活性抑制率有很强的相关性^[7]。利伐沙班可浓度依赖性地延长PT，检验人员应建立本医院PT试剂与利伐沙班浓度的标准曲线。利伐沙班与APTT是非线性关系，故APTT不适合用于利伐沙班的监测^[8]。对于同属于Ⅹa因子抑制剂的阿哌沙班，抗Ⅹa因子生色试验也是监测阿哌沙班及依度沙班抗凝强度的最佳指标^[5, 9]。

四、治疗性研究

在Ⅲ期临床试验中，4种DOAC与标准疗法（低分子肝素+华法林）相比，均证实了其用于VTE急性治疗和二级预防的有效性及安全性（表2）^[10]。2016年，ACCP将DOAC作为PE治疗的首选（证据等级2B）。

RECOVERⅠ试验使用双盲、非劣性方法比较达比加群与华法林治疗6个月VTE的疗效和安全性（NCT00291330)，与2 549例VTE患者的VKA相比，两种药物对VTE复发或VTE相关死亡的发生率同样有效（2.4% vs. 2.1%, HR:1.10, 95% CI: 0.65~1.10)。大出血发生率相似（1.6 vs.1.48, HR: 0.82, 95% CI:0.45~1.48)，而包括大出血或CRNM出血在内的综合安全标准在达比加群组显著降低（5.6% vs. 8.8%, HR: 0.82, 95% CI:0.47)。RECOVERⅡ（NCT00680186）的研究设计与RECOVER Ⅰ研究设计基本相同。RECOVER Ⅱ研究包括2 589例急性VTE患者，证实了REOVER Ⅰ研究的结果，在预防复发性VTE方面具有非劣性。在这两项研究的综合分析中，达比加群与华法林的复发性VTE、大出血及任何出血的HR分别为1.09 (95%CI: 0.76~1.09)、0.76 (95%CI: 0.48~1.11）和0.76(95%CI:0.61~0.79)^[11,12]。

EINSTEIN是关于利伐沙班治疗VTE的一系列多中心的Ⅲ期随机试验。EINSTEIN-DVT（NCT00440193）是治疗急性深静脉血栓形成的研究^[13]，EINSTEIN-PE（NCT00439777）是治疗急性肺栓塞的研究^[14]。研究中的主要疗效终点是有症状的、复发性VTE的发生率，主要安全性结果是临床相关出血的发生率。综合分析，可见在VTE发生率方面利伐沙班治疗不劣于标准治疗，临床相关出血利伐沙班组略低于标准治疗组。日本J-EINSTEIN研究的设计与上述研究一致，但所有PE患者接受利伐沙班的药物剂量低于上述推荐的药物剂量，前3周给予15 mg，2次/d，随后口服15 mg，1次/d，标准治疗组达到抗凝程度的INR值为1.5~2.5。结果显示利伐沙班组（81例）和标准治疗组（19例）中症状性VTE或恶化性无症状性VTE发生率分别为1.4%和5.3%；临床相关的非大出血事件发生率分别为7.8%和5.3%，结果显示利伐沙班与标准治疗治疗VTE的疗效相似^[15]。对EINSTEIN-PE研究的数据进行进一步的分析发现利伐沙班的治疗优于标准治疗，可显著降低颅内出血发生率、有效缩短患者住院时间、减轻患者的医疗负担^[16,17]。

共有5395例VTE患者被纳入AMPLIFY研究（NCT00643201），其中1836例患有PE。研究发现阿哌沙班在VTE复发或VTE相关死亡发生率方面与标准抗凝治疗相比并不逊色（2.3%vs.2.7%,HR:0.84,95%CI:0.60~1.18),并与大出血发生率显著下降有关（0.6%vs.1.8%,RR:-0.31,95%CI:0.17~0.55,P<0.001)^[18,19]。

在双盲Hokusai-VTE研究（NCT00986154）中,对8 292例VTE患者（其中3 319例为PE）患者进行了短期肝素治疗后的标准抗凝治疗和依度沙班治疗。经过12个月的治疗,两组VTE复发或VTE相关死亡发生率相似（3.5% vs.3.2%, HR: 0.89, 95% CI:0.70~1.13)。依度沙班组临床相关出血事件的发生率明显较低,分别为8.5% vs.10.3% (HR: 0.89, 95% CI:0.71)。两组出血的发生率相似（1.4% vs.1.6%, HR: 0.84, 95% CI:0.59~1.21)^[20,21]。

五、二级预防研究(表3)

APE抗凝治疗可分为3个阶段：急性期、维持早期（PE发生后3~6个月）及延长期（二级预防）。研究结果表明，对于VTE发作>1次的患者，6个月后的延长抗凝治疗是有益的。但只有在复发风险获益大于抗凝相关的出血风险时，才考虑行VTE二级预防^[22]。RE-SONATE研究（NCT00558259）和RE-MEDY研究（NCT00329238）中，达比加群（150 mg，2次/d）分别与安慰剂和华法林（INR为2.0~3.0）对比，VTE复发相对风险方面，与安慰剂相比复发相对风险减少92%，与华法林相比差异无统计学意义。出血风险方面，与安慰剂相比出血风险增加3倍，与华法林相比出血发生率减少50%^[23]。在EINSTEIN-Extension研究（NCT00439725）中，与安慰剂相比，20 mg，1次/d的利伐沙班使VTE复发风险减少82%，但出血风险增加5倍。EINSTEIN-CHOICE研究中，与100 mg，1次/d阿司匹林相比，无论是治疗剂量（20 mg，1次/d）还是预防剂量（10 mg，1次/d）的利伐沙班，其复发风险明显低，且没有明显的出血率的增加^[24]。AMPLIFY-Extension研究证明，小剂量阿哌沙班（2.5 mg，2次/d）具有最佳风险-获益比，其疗效与治疗剂量（5 mg，2次/d）相当，与安慰剂相比，VTE复发风险减少80%，出血风险无明显增加^[25]。HOKUSAI-Extension试验评价了依度沙班用于VTE二级预防的有效性和安全性,依度沙班和VKA在预防复发性VTE方面相似而依度沙班的大出血发生率较低^[26]。

DOACs的真实世界研究旨在验证和重复Ⅲ期临床试验的结果。XALIA研究是一项多中心、前瞻、非干预性研究。纳入DVT或DVT+PE的患者，分别使用利伐沙班和标准治疗。两组的VTE复发率分别为1.4%（36/2 505）和2.3% (47/2 010) (HR: 0.91, 95% CI: 0.54~1.54, P=0.72)。大出血率分别为0.8% (19/2 505）和2.1% (43/2 010，HR: 0.77, 95% CI: 0.40~1.50; p ¼ 0.44)。全因病死率分别为0.4% (11/2 505）和3.4% (69/2 010，HR: 0.51; 95% CI: 0.24~1.07)^[27,28]。DRESDEN研究（NCT01588119）纳入了1 776例DVT、PE或心房颤动的患者接受利伐沙班治疗。由于该研究纳入人群年龄较高，肾功能不全比例较高。大出血发生率为4.1%，病死率为6.3%，高于XALIA研究^[29]。REMOTEV研究纳入了499例PE+DVT患者，试验期间VTE复发率和大出血率分别为1.4%和1.1%，与XALIA研究一致性较好^[30]。PREFER研究纳入了3 455例使用DOAC的PE+DVT患者，该研究没有比较标准疗法。其大出血率与其他研究比没有明显升高，其较高的病死率（6.7%）可以用其纳入活动性肿瘤人群来解释^[31]。GARFIELD研究（NCT02155491）是一项前瞻性、多中心、观察性研究，招募了28个国家，10 329例VTE患者，其中50.5%的患者接受DOAC治疗。在6个月的随访期内，其VTE复发率、大出血率及全因病死率分别为3.6%、2.8%及11.1%^[32]。真实世界研究的数据进一步确认了DOAC的有效性和安全性。

六、特定人群用药

尽管DOAC有许多优点，在使用DOAC前，应确定患者是否有合并疾病，如超重、高龄、肝肾功能不全、合并肿瘤、抗磷脂抗体综合征、遗传性高凝状态、血管炎、特殊部位VTE、合并使用抗血小板药物等。DOAC在这些特定人群中的应用还有待更多数据和指南的支持（表4）。

老年人的血浆药物浓度低于年轻人，其药物半衰期长于年轻人，这些或许与老年人肝、肾功能下降有关^[33]。尽管出血风险随年龄增加，Ⅲ期临床试验亚组数据分析均支持DOAC用于高龄患者时无需调整剂量^[8]。由于80%达比加群酯可通过肾脏代谢，长期使用可能会加重肾脏负担，故CrCl≤50 ml/min时避免与P糖蛋白抑制剂一同使用，CrCl≤30 ml/min不推荐用药。利伐沙班在肝、肾功能不全患者的药物代谢率下降。故而在CrCl≤30 ml/min或中重度肝功能不全及因肝脏疾病引起的凝血障碍的患者应避免使用^[1]。

抗磷脂抗体综合症患者复发性血栓形成的发生率高，需要通过长期抗凝进行二级预防，建议使用华法林而非DOAC(证据等级2B)。现有证据表明，DOAC预防血栓形成的效果不及华法林，尤其是对高危患者（即全部3种aPL均呈阳性）和有动脉血栓形成病史的患者。2016年RAPS研究纳入116例有VTE病史，并且已使用了至少3个月华法林的APS患者，分别使用华法林（目标INR 2.5）和标准剂量利伐沙班。在42日时进行的凝血酶生成试验（endogenous thrombin potential, ETP)。研究表明，改用利伐沙班的患者中ETP显著增加，但并没有达到非劣效性阈值。与华法林组相比，利伐沙班组患者的血栓形成事件并未增加，这项研究的检验效能不足以证实此次要结局具有意义^[34]。此外，一项个案报道探讨了APS患者服用DOAC的疗程问题，该患者停药5个月后VTE复发。说明即使是低危APS患者，也需要讨论终生服用抗凝药物的可能^[35]。

对于遗传性高凝状态，包括：因子V Leiden突变、凝血酶原基因突变、蛋白S缺乏、蛋白C缺乏、抗凝血酶缺乏等的患者，DOAC用于VTE的治疗的二级预防仍局限于病例分析。一项纳入33例遗传性高凝状态VTE患者的研究中，在中位21个月的随访过程中，有3例患者VTE复发。VTE复发见于服药不规律、蛋白S缺乏的患者。研究支持DOAC用于治疗遗传性高凝状态VTE患者的有效性和安全性^[36]。

慢性炎症性疾病，如炎症性肠病、系统性红斑狼疮、血管炎等也与VTE的发生相关。嗜酸性肉芽肿性多血管炎（EGPA）为累及小动脉及中动脉的血管炎。个案报道1例41岁的EGPA合并VTE患者使用利伐沙班代替低分子肝素后，下肢血栓得到有效控制。其机制有待进一步研究^[37]。白塞病能累及循环系统中所有大小的血管，无论动脉还是静脉。肺动脉瘤和肺动脉血栓形成是Behçet综合征常见的肺血管病变。1例个案报道白塞病合并VTE患者使用利伐沙班治疗，剂量为20 mg，1次/d，随访36个月后无栓塞复发或出血^[38]。

目前，对肿瘤相关VTE患者的首选治疗仍是低分子肝素^[1]。这一结论主要基于低分子肝素与华法林的对照研究。尽管目前有荟萃分析显示DOAC与华法林相比有较好的疗效和安全性，比较DOAC与低分子肝素的数据仍较少。目前正进行更多随机临床试验比较DOAC与低分子肝素在肿瘤相关VTE患者的数据^[39,40]。Hokusai VTE Cancer研究纳入1 050例活动性肿瘤VTE患者，比较长期使用达肝素与低分子量肝素治疗5 d后改用依度沙班的抗凝治疗。复发性VTE和大出血的复合结局在两组间没有差异。与低分子量肝素相比，依度沙班抗凝治疗（6~12个月）可使复发率出现不显著降低（7.9% vs 11.3%)，但大出血率更高（6.9% vs 4.0%)。大部分出血事件发生在上消化道肿瘤患者中^[41]。SELECT-D研究纳入406例活动性肿瘤VTE患者，比较了利伐沙班单药治疗6个月与长期使用LMWH治疗癌症相关血栓形成的结局。结果表明利伐沙班使VTE复发率降低（4% vs 11%)。大出血发生率相近（4% vs 3%)，但利伐沙班组中有临床意义的非大出血数量过多（13% vs 2%)，尤其是上消化道肿瘤出血^[42]。一项前瞻性队列研究纳入200例利伐沙班单药治疗的肿瘤相关VTE患者，6个月复发率为4.4%，大出血发生率为2.2%，全因病死率为17.6%，该发生率与在非癌症患者中的利伐沙班大型研究安全性和有效性相当，由于这项研究未直接与LMWH比较，分析存在局限性^[43]。

七、讨论及展望

VTE的主要治疗目标是防止过早死亡和潜在的致命复发。VTE抗凝治疗的传统手段是肝素+维生素K拮抗剂。近年来，DOAC为适当的患者群体提供了相对有效和潜在更安全的替代方案。DOAC克服了维生素K拮抗剂的许多缺点，其给药剂量固定，不需要常规抗凝监测，与食物药物相互作用少，更方便患者使用。在需要利用实验室监测手段监测DOAC抗凝强度时，达比加群可采用dTT和ECT进行监测，Ⅹa因子抑制剂可采用抗Ⅹa生色试验监测其血药浓度。Ⅲ期临床试验表明，DOAC与传统的抗凝药物治疗急性VTE患者相比，具有相似的疗效，但安全性更好。此外，DOAC对VTE的延长治疗也是有效和安全的。真实世界队列研究的结果证实了Ⅲ期临床试验试验的结果。尽管指南认为高龄患者不需要调整剂量，但临床研究中高龄患者出血风险增加。中重度肾功能不全的患者需要减量或者避免用药。目前还需要更多大规模数据来评估DOAC在一些特殊病例的风险获益，如肿瘤相关VTE、抗磷脂综合征、遗传性高凝状态、慢性炎症性疾病的患者。

参考文献（略）