卒中 | 症状性颅内动脉粥样硬化性狭窄的内科治疗

禅ck48rxhs86zn 2020-04-29

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颅内动脉粥样硬化性狭窄（ICAS）是导致缺血性卒中的重要原因之一，伴有ICAS的卒中患者面临复发高危风险。近日，首都医科大学宣武医院神经内科宋海庆教授针对症状性颅内动脉粥样硬化性狭窄（sICAS）的内科治疗进行了精彩阐述，整理如下。

抗血小板药物和抗凝剂

（1）抗凝治疗——华法林

WASID研究提示，华法林疗效并不优于阿司匹林，且其存在显著的出血与不良事件，出血风险增加。自此，华法林退出了sICAS治疗的历史舞台。

（2）氯吡格雷+阿司匹林

CLAIR研究提示，氯吡格雷联合阿司匹林可降低急性sICAS患者的微栓子数量。

SAMMPRIS研究提示，氯吡格雷联合阿司匹林治疗可降低预期事件的发生率，年复发风险约为12%，显著低于预估的18%。亚组分析提示，相较于停药组，90 d后持续应用氯吡格雷有更低的不良事件发生风险（6% vs 10.8%）。

CHANCE研究提示，急性轻型卒中与TIA合并ICAS，早期卒中复发风险更高，氯吡格雷联合阿司匹林治疗存在有效趋势，但限于样本量，差异无统计学意义。

（3）西洛他唑单药或联合应用

西洛他唑联合其他抗血小板药物相较于单药应用有更低的卒中复发风险，但对于降低新发心脑血管事件，西洛他唑联合阿司匹林并不优于氯吡格雷联合阿司匹林。

（4）替格瑞洛+阿司匹林

来自中国的PRINCE研究提示，对于急性sICAS患者，替格瑞洛联合阿司匹林相较于氯吡格雷联合阿司匹林，似乎可降低卒中复发风险，但限于样本量，亟待更为大型的临床研究加以佐证。

（5）新型口服抗凝药（NOAC）

回顾WASID研究亚组分析发现，华法林组国际标准化比值（INR）达标的患者不良事件年发生率仅为5.1%，低于非达标组的卒中复发风险。

COMPRASS研究提示，对于稳定的动脉粥样硬化性心脑血管狭窄，低剂量利伐沙班（5 mg，Bid）联合阿司匹林可显著降低心脑血管事件风险。

（6）抗血小板+抗凝——吲哚布芬

吲哚布芬具有独特“双抗”特点，其抗血小板作用特点如下：①选择性：抑制血小板COX-1，使血栓素B2生成减少；较低抑制前列环素的生成，胃肠反应更少。②可逆性：可逆抑制血小板功能，出血风险更低，出血后易于止血。③多途径：同时抑制二磷酸腺苷（ADP）、肾上腺素、血小板活化因子（PAF）、胶原和花生四烯酸（AA）。

一项纳入19项RCT、共5304例患者的Meta分析结果显示，吲哚布芬预防缺血性心脑血管病有效更安全。在有效性方面，心血管死亡、全因死亡、心肌梗死、血栓栓塞发生率，吲哚布芬与阿司匹林差异无统计学意义。卒中发生率方面，吲哚布芬与阿司匹林、华法林相比差异均无统计学意义。在安全性方面，出血事件发生率，吲哚布芬显著低于阿司匹林（P＜0.05）、华法林（P＜0.01）；出血事件、胃肠道反应、总药物不良事件、吲哚布芬显著低于阿司匹林（P＜0.05）。

另一项纳入5项RCT、共72 599例患者的Meta分析结果显示，吲哚布芬预防心源性卒中安全有效。吲哚布芬与阿哌沙班、达比加群酯110 mg在临床净效益（卒中、系统性栓塞、出血事件及全因死亡率）事件发生数上无统计学差异；与利伐沙班、达比加群酯150 mg、依度沙班、华法林相比，吲哚布芬可降低临床净效益事件发生数；原始研究中，在一年观察期内吲哚布芬组未观察到任何严重出血事件发生。

抗栓药物小结

1. 氯吡格雷+阿司匹林：对于70%~99%的ICAS有效，但最佳治疗疗程仍未可知。

2. 西洛他唑+阿司匹林（或氯吡格雷）：相较于单用阿司匹林似乎更为有效，但可能不优于氯吡格雷联合阿司匹林。

3. 替格瑞洛+阿司匹林：非常有前景的氯吡格雷替代药物，是否更为有效尚待进一步大型临床研究加以佐证，特别是对于CYP2C19中间或慢代谢患者。

4. 低剂量NOAC+阿司匹林：在动脉粥样硬化患者中更为有效，应在ICAS患者中开展研究。

5. 吲哚布芬：具有独特“双抗”特点，可能更加有效。

血管风险因素管理

（1）血压

无论是WASID还是SAMMPRIS研究均提示，若不考虑ICAS发病机制，血压低于140/90 mmHg似乎复发风险更低。但是，VERiTAS研究提示，对于后循环低血流动力型ICAS，低于140/90 mmHg的血压目标值似乎与高复发风险相关，样本量有待进一步扩大。

关于ICAS患者的降压最佳目标值，来自韩国的一项随机对照试验表明，超过半数以上的亚急性期发病的ICAS患者，强化降压组（110~120 mmHg）对比轻度降压组（130~140 mmHg）似乎预后更差（梗死体积增大更多，新发梗死病灶更多）。

（2）低密度脂蛋白（LDL）

无论是WASID还是SAMMPRIS研究均提示，LDL低于100 mg/dl复发风险更低。

来自中国的单中心ICAS研究提示，40 mg阿托伐他汀的强化降脂组有更低的卒中事件发生风险。

来自Pierre Amarenco教授牵头的TARGET研究提示，LDL达标值较低组（平均值65 mg/dl），其主要终点事件发生率更低。

（3）体力锻炼

SAMMPRIS研究提示，坚持体力锻炼复发风险更低，而基线观察到坚持体力锻炼的患者与获得更好的侧支循环成正比。

同样，来自VERiTAS试验研究也提示，ICAS伴有远端低血流量患者中，低频率的体力锻炼是唯一一个有统计学意义的指标，即体力锻炼与远端正常血流量更相关。

危险因素控制小结

1. 长期收缩压（SBP）＞140 mmHg增加大部分ICAS患者心脑血管事件发生比例。
2. 血压目标值更低是否与更好的预后相关，目前尚未可知。
3. 对于在定量MRA上发现低血流动力型的新近梗死ICAS患者，应谨慎管理血压，建议最好不低于130 mmHg。
4. LDL低于70 mg/dl可能会降低卒中复发风险。
5. 对于所有ICAS患者，应推荐每周3~5次，每次30 min的体育锻炼。

未来研究展望

（1）是否有更好的治疗措施：替格瑞洛联合阿司匹林或低剂量NOAC联合阿司匹林是否优于氯吡格雷联合阿司匹林？吲哚布芬的适用人群需要在临床认真鉴别。

（2）ICAS患者血压管理的最佳时机与最佳目标值是什么？

（3）LDL低于70 mg/dl是否可降低狭窄率？

（4）体育锻炼是否可增加侧支循环？