特发性膜性肾病治疗进展

傅淑霞,女,河北医科大学第二医院肾内科主任医师、二级教授。河北医科大学肾脏病研究所所长，河北省腹膜透析治疗中心主任。现任中国非公立医疗机构协会肾脏病透析专业委员会委员，河北省中西医结合肾病委员会副主任委员，河北省肾脏病质量控制中心副主任，河北省女医师协会副主任委员；河北省医学会肾脏病分会前任主任委员，河北医科大学第二医院肾内科主任(1993-2016年)，硕士研究生导师。以第一作者或通讯作者发表论文100 余篇,主编、参编专著11部,获河北省科技进步三等奖1项。

2019年改善全球肾脏病预后组织(KDIGO)肾小球性肾炎临床实践指南强调[1]特发性膜性肾病(IMN)治疗目的：维持肾功能稳定和缓解蛋白尿，改善膜性肾病(MN)相关的预后、生活质量，预防心血管疾病、血栓事件、感染和降低死亡率。一般治疗：①血管紧张素转换酶抑制剂。在严密监测的情况下，联合应用血管紧张素转换酶抑制剂和血管紧张素受体阻滞剂是安全的；但当发生容量耗竭(呕吐、腹泻) 时应减量应用。 钠-葡萄糖转运蛋白2抑制剂(包括：卡格列净、恩格列净或达格列净)可能是一种新型减少蛋白尿的治疗药物。②血压靶目标值。如尿蛋白>1 g/d, 则血压<125/75 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)。③限制饮食钠摄入<1.5 g/d(尿钠排泄量65 mmol/d)，蛋白质摄入量0.8～1 g/(kg·d)。④高脂血症。应用他汀治疗。IMN患者肾功能进行性下降的高危人群：包括血肌酐>1.5 mg/dl(133 μmol/L)；无法解释的(非肾外原因所致)1年内估算的肾小球滤过率(eGFR)下降20%；蛋白尿>8 g/d超过6个月；存在小分子量蛋白尿，尿IgG>250 mg/24 h；血抗PLA2R抗体高水平和进行性升高, 或出现危及生命的肾病综合征患者应该启动免疫抑制4～8剂治疗。开始免疫抑制剂治疗前，所有患者均应该进行感染和适龄性肿瘤筛查。

1 烷化剂(环磷酰胺, CYC)

CYC仍然是唯一被证明能有效防治IMN患者进展至终末期肾病(ESRD)或死亡的药物[1]。因其继发肿瘤、育龄期导致不孕不育和血白细胞减少的风险增加，且必须与糖皮质激素(GC)同时应用, GC所致的水钠潴留、类固醇糖尿病、脂代谢异常和股骨头坏死等不良反应；尽管药物本身价廉，临床使用受到很大的限制。

2 钙调磷酸酶抑制剂(CNI)，包括环孢素(CsA)和他克莫司(TAC)

2.1 环孢素 截至2018.11.30，荟萃分析1 366亚洲IMN患者。环孢素联合激素(CsA/GC)组3个月时完全缓解(CR)明显高于环磷酰胺联合激素(CYC/GC)组(OR=2.07, 95%CI: 1.30-3.29; P=0.002)；而6个月和12个月CR两组相当(OR=1.46和1.18, P>0.05)。CsA/GC组3、6和12个月总缓解(TR)均高于CYC/GC组(OR=1.94, 1.62和1.81, P均<0.05)。CsA/GC组缓解后复发明显高于CYC/GC组(OR=3.06, 95%CI: 1.84-5.07, P<0.0001)。CsA/GC治疗IMN患者CR快、TR高，但复发率也高[2]。

2.2 他克莫司 回顾性研究203例IMN，其中61例他克莫司联合激素(TAC/GC)[TAC调整剂量至靶谷浓度4～8 ng/ml，泼尼松(Pr)0.5 mg/(kg·d)，持续8周，尔后每4周减5 mg，直至10 mg/d，缓慢减量至12个月停用]；CYC/GC组142例(CYC 750 mg/m2，每4周1次，共6～12个月，总量不超过8 g)。观察期18个月。3个月时TAC/GC组的TR明显高于、不良反应低于CYC/GC组(72.1% vs 54.9%, P<0.05)。TAC/GC组整个观察期24小时蛋白尿(UP)和血浆白蛋白高于CYC/GC组(P<0.05)。两组不良反应相当。由于其短期疗效和长期安全性，作者认为TAC/GC可能是IMN更好的选择[3]。

2.2.1 TAC联合GC能否提高疗效？ 回顾性分析86例IMN，TAC/GC组46例，年龄(33.5±6.1)岁，TAC组40例，年龄(32.9±6.4)岁。治疗方案：TAC 0.05～0.1 mg/(kg·d)，靶谷浓度5～10 ng/ml，至少6个月；TAC/GC(Pr 0.5 mg/(kg·d))。TAC/GC组6个月和12个月末CR高于TAC组(17.5%和36.9% vs 7.5%和23.9%；OR=4.353和3.031，P均<0.05)；TR 6个月末高于TAC组(56.5% vs 35%，OR=2.414，P均<0.05)。治疗3个月和12个月末两组TR(28.3%和80.4% vs 20%和77.5%) 和不良反应相似(P均>0.05)。TAC/GC组新发糖调节异常与TAC组相似(2.2% vs 7.5%，P>0.05)。TAC单药治疗和TAC联合中剂量GC治疗对IMN肾病综合征的年轻患者都是有效和安全的，而TAC/GC方案更有效[4]。72例IMN应用TAC/GC治疗，随访16.3个月。TAC靶谷浓度(5～8 ng/ml), Pr 0.4 mg/(kg·d)，每4周减5 mg至10 mg/d持续6个月。两组CR(64.5% vs 48.8%)、PR(25.8% vs 24.4%)相似。治疗中位3个月(2周至24)新发糖尿病31例(43%)。新发糖尿病组年龄[59(49～68) 岁]高于无糖尿病组[40(29～59)岁](P<0.05)，年龄是新发糖尿病的独立危险因素(OR=1.73)。肺部感染8例中新发糖尿病组7例明显高于无糖尿病组1例(P=0.018)[5]。该研究新发糖尿病43%，的确高于其他研究和我们的临床认知，可能与这些患者应用TAC和Pr前没有做OGTT，或餐后2小时血糖, 很有可能漏诊已经存在的糖代谢异常；或者观察仔细有关。提醒临床医师：患者无糖尿病史不等于其糖代谢正常，应用GC和CNI之前，应该测OGTT；用药过程中密切监测患者餐后、尤其是中、晚餐后2小时血糖(基线糖代谢正常者，激素所致的糖代谢异常，首先是中、晚餐后2小时血糖)，注意夜间低血糖，以便及时发现和处理治疗药物所致的糖代谢异常。

2.2.2 TAC联合吗替麦考酚酯(MMF)能否提高疗效？ Nikolopoulou等[6]研究40例IMN，随机分为TAC组和TAC/MMF各20例。TAC(靶谷浓度5～12 ng/ml)，MMF 0.5 g，2次/d(霉酚酸，靶谷浓度1.5～3.0 mg/L)持续12个月。12个月未缓解的患者，出组。12个月一旦部分缓解，TAC/MMF组患者首先停用MMF，随后6个月逐渐减停TAC，最长治疗24个月。两组中位随访6年和5.9年。TAC组与TAC/MMF组比：TR、达中位缓解所需时间和复发率相似(分别80% vs 95%，54周 vs 40周，50% vs 42%，P均>0.05)。TAC联合MMF比单用TAC并没有增加疗效、也未增加不良反应。既然TAC联合MMF患者没有获益，临床没有必要浪费医疗资源，让患者暴露在更多免疫抑制剂的不良反应中，尤其是季节交替或雾霾较重的时间段。

2.2.3 不良反应 复发率高是CNI治疗的主要不良反应之一，延长疗程能否减少复发，Di等[7]团队做了尝试：TAC/GC治疗76例IMN，各38例随机接受长程(持续用药24个月)和短程(持续用药12个月)治疗。治疗方案：Pr 0.5 mg/(kg·d)，持续8周后，每4周减5 mg至10 mg/d；联合TAC 0.1 mg·kg-1·d-1(靶谷浓度5～10 μg/L)，半年后减量应用(靶谷浓度2～4 μg/L)，持续应用。治疗结束时长程组TR明显高于、复发率低于短程组(85.7% vs 72.4%，10.5% vs 21.1%，P均<0.05)。停药后短程组8例复发，两组肾功能和血糖差异无统计学意义。长程TAC/GC治疗IMN缓解率相对较高、复发率低。

2.2.4 TAC与CYC治疗IMN的疗效和安全性 截至2018年11月19日，3个RCT研究，4篇文献，199例患者。治疗方案：TAC/GC(TAC靶谷浓度5～10 ng/ml)；另一个研究TAC 1 mg/d，1周后，隔日2 mg，靶谷浓度2～4 ng/ml)；CYC/GC[CYC 100 mg/d或2 mg/(kg·d)或每月750 mg/m2]。TAC/GC组6个月时TR优于CYC/GC组(OR=2.62, 95%CI:1.38-4.96, P=0.003)；12个月时两组TR相当(OR=1.74, 95%CI: 0.29-10.48, P=0.54)。两组复发率相似(OR=2.53, 95%CI: 0.21-30.06, P=0.46)。TAC组白细胞减少的发生率低，但血肌酐升高和震颤的发生率高于CYC/GC组(OR分别=0.11，10.90和8.29，P≤0.05)。与CYC相比，TAC治疗IMN 6个月后TR较高和蛋白尿水平较低[8]。

2.2.5 五酯软胶囊可以升高TAC血谷浓度 根据CYP3A5基因代谢酶表达情况将75例IMN患者分为A组(CP3A5代谢酶功能表达类型为CYP3A5*1/*1型和CYP3A5*1/*3型)和B组(非表达类型为CYP3A5*3/*3型)。TAC 1 mg，2次/d；加服五酯软胶囊0.5 g，3次/d，TAC血谷浓度升高(3.051±0.774) ng/ml。A组用药前后血TAC浓度均低于B组[9]。

CNI治疗IMN有效、起效较快；但其对糖、脂、尿酸代谢和血压的影响、尤其是肾损害(停药后有些患者肾功能也不能完全恢复；因此，必需每天按时服药、定时到医院测血药浓度和调整治疗方案)和复发率高，长期用药虽可降低复发率但不菲药物费用、加之又不在IMN患者的医保报销范围，故影响了临床应用。

3 利妥昔单抗(RTX)

RTX是针对CD20的单克隆抗体，与B细胞表面CD20高度结合，通过抗体或补体依赖的细胞毒作用、抗增殖效应或诱导凋亡等机制，清除CD20+B细胞，抑制致病抗体生成；并恢复调节性T细胞的比例和功能；保护足细胞肌动蛋白骨架及活力并防止足细胞凋亡，降低蛋白尿。给药方案：RTX 375 mg/m2，每周1次，连续4次(标准四剂量，方案1); RTX 1000 mg/次，间隔2周，再用1剂(两剂量，方案2)。B细胞滴定治疗(方案3)：RTX(375 mg/m2)×1剂，1周后监测外周血CD20+B细胞，如果>5个/mm3时，再予1剂治疗，直至B细胞耗竭(<5个/mm3)。2007年Cravedi等[10]B细胞滴定与标准四剂量治疗进行匹配队列研究，结果发现两种方案的缓解率和复发风险无差异，且B细胞滴定治疗安全性更好、费用更低。

3.1 RTX治疗IMN有效、安全 多中心RCT研究75例IMN，6个月的非免疫抑制降蛋白尿治疗(NIAT)后，37例随机接受6个月的NIAT联合RTX 375 mg/m2，d1和d8天，单独NIAT(38例)。中位随访17.0个月。随访末NIAT-RTX组TR明显高于NIAT组(64.9% vs 34.2%，OR=3.5; P=0.01)。达中位缓解时间均为7.0个月。第6和13个月NIAT-RTX组TR和严重不良事件与NIAT组相似(35.1% vs 21.1%；21.6% vs 21.1%，P均>0.05)。NIAT-RTX组治疗3和6个月时，PLA2R-Ab阴转率明显高于NIAT组(56%和50% vs 4.3%和12%，P均<0.01)。RTX与对症治疗相比半年后明显降低蛋白尿，而且安全[11]。

3.2 RTX与有效治疗药物(CsA或CYC)相比，是否有效和安全？ 北美22个中心进行了开放标签、随机、多中心、非劣效性检验“RTX和CsA治疗IMN多中心随机对照研究(MENTOR)”。130例，18～80岁，尿蛋白>5 g/d、eGFR>40 ml，应用肾素-血管紧张素系统抑制剂(RASI)至少3个月。65例，随机接受CsA 3.5～5 mg(kg·d)，血靶谷浓度125～175 ng/ml，每2周监测，调整剂量，持续应用12个月。如半年时CR，减量、停药(疗程超过3个月)。如UP减少>25% (未CR) ，CsA再持续半年。如半年时UP减少不到25%，中断治疗，出组。RTX 每次1 g连续2次 (间隔14天), 如半年时未CR、但尿蛋白减少≥25%，重复应用1g。随访24个月。6、12、18和24个月时，TR(35%、60%、62%和60% vs 49%、52%、23%和20%)，RTX组6个月时TR低于、12和24个月明显高于CsA组(P均<0.01)。肾功能损害低于CsA组(8% vs 26%，P=0.01)。RTX治疗IMN，12个月时TR不亚于CsA，24个月时维持蛋白尿缓解优于CsA[12]。RTX 100例和CYC/GC 103例。中位随访40个月。RTX组的不良事件(包括严重和非严重)明显少于CYC/GC组(63例 vs 173例，11例 vs 46例，52例 vs 127例, P<0.01)。RTX组累计部分缓解(PR)低于CYC/GC组 (70.6% vs 94.8%; P=0.01)；CR两组相当(40.3% vs 41.5%; P=0.95)。累计终点事件RTX组11例与CYC/GC组17 例(血肌酐翻倍6例 vs 12例，ESRD 2例 vs 1例，死亡3例 vs 4例；发生率17.9% vs 21.8%，P=0.52)相似。虽然RTX组PR的累积发生率较低，但CR和复合终点在各组间差异无统计学意义。由于其优越的安全性，作者认为RTX可能取代CYC/GC作为IMN和肾病综合征患者的一线免疫抑制治疗[13]。

3.3 RTX对于其他免疫抑制剂治疗无效的IMN患者仍然有效 36例IMN, 从肾活检至应用RTX中位病程45.1个月；平均接受2.8个疗程的免疫抑制剂治疗[包括：(GCS+CYC 30、CsA 30、TAC 17、MMF 12、来氟米特 3和静脉丙种球蛋白3)例次]；尿蛋白(12.3±5.9) g/24 h，血肌酐(182.5±126.1) μmol/L。随访中位时间12.0个月。15例RTX标准4剂(2 173±457 mg)，另21例接受B细胞滴定治疗[其中3例，应用1剂RTX(500±173) mg；11例2剂，每例总剂量(1 099±118) mg; 7例3剂，总剂量为(1 500±173) mg]。36例均达到B细胞耗竭(<5个/mm3)。TR 41.7%，达PR中位时间4个月。缓解组与未缓解组比：RTX用量相似(1 606±529 mg vs 1 552±731 mg，P=0.80)；抗PLA2R-Ab滴度低(118±112 U/ml vs 345±357 U/ml, P=0.03)；肾功能稳定(eGFR 53.3±40.5 ml vs 55.6±33.2 ml, P=0.67) 而NR组肾功能恶化(eGFR从57.5±29.3 ml降至45.3±32.8 ml, P=0.02)。RTX治疗可使对其他免疫抑制剂治疗无反应的IMN、甚至肾功能受损患者的蛋白尿缓解和稳定肾功能[14]。21例其他免疫抑制剂治疗无效的IMN[6个月改良的Ponticelli方案和或TAC(靶谷浓度5～10 ng/ml)，而后随访6个月，仍持续性无缓解或持续性水肿伴明显蛋白尿]。RTX 500 mg/次，间隔7～10天再用1次。第二次RTX 4～6周后如CD+19 B细胞没有耗竭(B细胞耗竭定义：CD19计数<1%)，增加RTX剂量(1～2次)。RTX治疗后，所有患者均口服复方新诺明预防治疗至少半年。随访13.1(10～23.9)个月。20例(95.2%)使用两次RTX后CD19耗竭。13例(61.9%)经RTX治疗缓解(缓解所需中位时间2.7个月)，肾功能稳定；RTX治疗无效的8例患者中4例肾功能恶化(P=0.012)[15]。RTX可以使半数左右其他免疫抑制剂治疗无效的IMN患者获得缓解，稳定肾功能。

3.4 RTX获得最优的性价比的用量? Seitz-Polski等[16]比较两种RTX方案治疗IMN伴抗PLA2R1抗体阳性患者的临床疗效，NICE队列28例(来自Nice医院，随访1年)，应用RTX 1 g，2周后再用1 g；EMRITUX队列27例，RTX 375 mg/m2，共2次(间隔1周)。NICE组第6个月时TR明显高于、缓解所需中位时间短于GEMRITUX组(64% vs 30%，3个月 vs 9个月；P<0.05)；修改治疗方案前TR 相似(86% vs 67%，P=0.12)。NICE队列3个月时RTX血浓度较高、CD19计数较低(3.3 μg/L vs 0.0 μg/L；0.0 vs 16.5；P均<0.01)，6个月时抗PLA2R1抗体滴度低(0.0 vs 8.3，P=0.03)。19.5%复发。高剂量的RTX对B细胞的耗竭更有效。

RTX治疗IMN无论是对初治或其他免疫抑制剂治疗无效的IMN患者均有效，虽然起效略慢，但复发率低，对糖、脂代谢和肾功能没有影响，不良反应主要发生在输注时，感染、胃肠道等不良反应并不高于CNI、GC或CYC。越早使用RTX治疗可能导致肾病综合征早期缓解，减少长时间蛋白尿对肾功能的不良影响，缓解者有效地长期保护肾功能和减少进展至ESRD。可否选择CNI短期诱导(最好达到PR)后序贯RTX，值得探讨。2012年KDIGO的建议以CYC为基础的治疗方案或CNI为一线的IMN合并肾病综合征的治疗方案可能不再适用。相比之下，RTX或其他疗法B细胞靶向治疗似乎代表了IMN治疗的现状和未来[17]。RTX与改良Ponticelli方案(CYC/GC)治疗后1、5、10年及终生的成本效益分析示：RTX尽管单剂量费用高，但在短期和中期仍是具有良好成本效益的治疗方案[18]。

RTX治疗IMN的相关研究绝大部分受试者是欧美患者，与我们人种、可支配的收入和生活环境有很大不同，此外，中国人体表面积相对较小(尤其是体质量低于60 kg者)、或长期接受激素和免疫抑制剂治疗仍持续肾病综合征的患者，应用高剂量RTX可能致感染或其他不良反应增加；再则，RTX价格昂贵又非医保报销[目前上海复宏汉霖生物制药公司的生物仿制RTX(汉利康)已上市，价格低于罗氏的美罗华，希望尽快进入价格国谈和医保]，必须让患者、家属充分知情并真心愿意，方可应用。用RTX之前必须评估患者的心脏情况(监测心电图、超声心动图和肌钙蛋白)和机体当时的免疫状况、须认真除外血栓栓塞或肿瘤，在患者获得部分缓解之前最好同时应用复方新诺明预防卡氏肺孢子肺炎。总之，须根据患者病情、患者意愿、药源和用药经验(直接或和间接)谨慎选择最适合患者当时情况的治疗方案。

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