会议报道｜刘东伟教授：特发性膜性肾病诊疗进展

刘东伟教授

膜性肾病（MN）是全球成人肾病综合征（NS）常见的病理类型之一，其发病率随年龄增加升高，中老年人多发。临床上以无症状蛋白尿或肾病综合征为主要表现。流行病学调查研究显示，在国内MN是除IgA肾外肾小球病变的主要类型，发生率为23.4%，在11年的研究期间，MN调整后的概率每年增加13%^[1]。根据是否有明确的继发病因，MN可分为特发性MN（IMN）和继发性MN（SMN）。约20%的MN继发于自身免疫性疾病、感染、肿瘤、药物、重金属等，为SMN。约80%的MN无明确的病因，被称为IMN^[2]。IMN发病率逐年升高、不易预测，且约有1/3的患者肾功能会持续恶化，进入终末期肾病^[3]。因此，IMN的早期诊断及积极治疗尤为重要。近些年来对于IMN诊断、治疗的相关研究，包括新的IMN标志物、新的治疗药物等取得了飞速进展。本文将从发病机制、诊断与分子标志物、治疗进展等方面对IMN最新研究进展进行总结。 

发病机制

肾小球原位补体激活介导的足细胞损伤是目前公认的IMN发病的关键机制。在IMN患者中，有关的补体裂解产物水平显著升高，如C3a、C5a、C5b-9等，足细胞自身抗原和对应抗体进行结合会导致上皮下原位免疫复合物的产生，进而引起补体攻膜复合物出现^[4，5]。细胞因子在IMN的发病中也起重要作用，研究表明，IMN患者白细胞介素-2、白细胞介素-6、白细胞介素-10浓度均明显高于正常人水平^[6]。

环境因素也参与IMN的发生发展，大气中PM_2.5主要成分为多环芳烃可能通过氧化应激反应参与了IMN的发生发展的过程，多环芳烃浓度与24 h尿总蛋白、胱抑素C、β₂微球蛋白、PLA2R抗体呈正相关^[7]。通过对MN患者肠道微生物组的研究发现，MN组肠道微生物组的多样性和丰富度明显低于健康个体，表明肠道微生物也在一定程度上影响MN的发生发展^[8]。 

诊断

目前MN诊断的“金标准”仍然是肾穿刺活检。其病理特征在免疫荧光下表现为IgG和C3沿毛细血管壁颗粒样沉积，光镜下可见肾小球基底膜钉突形成，电镜下可见基底膜上皮侧电子致密物沉积伴足突广泛融合。但肾活检费用昂贵，并可能导致疼痛、血肿、出血甚至死亡等严重并发症^[9]。IMN是一种由循环抗体与肾小球足细胞内源性抗原结合引起的免疫介导疾病。

由于PLA2R和THSD7A的发现及在临床广泛应用，对IMN诊断的了解有了很大提升，85%～90%IMN患者与抗PLA2R/THSD7A相关^[2]。目前关于IMN自身抗原与循环抗体的研究取得了重大进展，如EXT1/EXT2、NELL1、PCDH7、NCAM1、HTRA1、NTNG1、FAT1、Contactin1等^[10～13]，可能进一步有利于IMN的早期无创诊断、治疗及预后。鉴于PLA2R抗体在MN患者中具有高特异性，并且尚未在其他肾小球疾病或健康个体中检测到PLA2R抗体，因此，建议对肾病综合征和PLA2R抗体患者推迟肾活检。

2021年KDIGO指南也指出，对于临床症状和血清学表现相符的患者，在诊断MN时，肾脏活检是非必备的，无论是否有抗PLA2R和/或抗THSD7A抗体，都需要对MN患者进行相关疾病评估^[14]。然而，如果肾功能持续下降、多个方案规范治疗效果不佳或患者存在MN的潜在继发性病因，包括糖尿病，则仍需要进行肾活检以排除伴随的肾脏疾病。 

治疗

既往研究认为，约31.7%的IMN患者在保守治疗后2年内自行缓解，30%～40%的患者肾功能进行性下降，最终发展为终末期肾病。但最近的研究发现，75.3%患者出现部分或完全缓解，33.7%患者为自发缓解，41.6%患者为接受免疫抑制治疗后缓解，进展为肾脏替代治疗的比例为10.1%，这一比例远低于既往报道^[15]。IMN治疗领域近些年取得了实质性进展，生物制剂成为目前治疗IMN的焦点。由于烷化剂和钙调磷酸酶抑制剂的长期肾毒性，以及存在复发的高风险，利妥昔单抗（RTX）已成为越来越受欢迎的一线治疗^[16]。

2021年KDIGO指南提出，所有伴有蛋白尿的IMN患者均应接受最佳支持治疗，免疫抑制治疗应仅限于有进行性肾损伤风险的患者。蛋白尿＜3.5 g/d且eGFR＞60 ml/（min·1.73m²）不需要免疫抑制治疗，除非存在至少一项疾病进展危险因素或出现NS的严重并发症；对于存在至少一项疾病进展危险因素的MN患者，推荐使用RTX或环磷酰胺联合激素治疗6个月，或以他克莫司为基础治疗至少6个月，根据风险评估选择治疗。2022年《利妥昔单抗在膜性肾病中应用的专家共识》推荐RTX用于初始治疗的IMN患者。当存在至少一项疾病进展危险因素时，对于中高风险患者，推荐使用RTX，单药或联合钙调磷酸酶抑制剂，至少治疗6个月^[17]。

新的CD20人源化单抗，如奥法木单抗、奥妥珠单抗等诱导长时间的B细胞耗竭，免疫风险极低，可能对难治性或多次复发MN及接受RTX难治患者有效^[18]。贝利尤单抗是一种人源化IgG1λ单克隆抗体，可抑制B淋巴细胞刺激因子（BAFF），从而影响B细胞的增殖和存活。由于RTX可增加BAFF的循环水平，因此，可考虑联合贝利尤单抗治疗。在一项前瞻性研究中，贝利尤单抗用于MN患者有一定疗效，但需要进一步的验证^[19]。Julia等人在THSD7A抗体阳性的IMN患者中采用免疫吸附法减少THSD7A抗体导致蛋白尿快速减少，免疫吸附法和血浆置换法可能是抗体阳性的治疗难治性MN的有效方案^[20]。补体被认为是蛋白尿的主要介质，一几种针对凝集素不同成分和替代途径的药物正处于早期试验阶段，这可能是未来IMN治疗研究的方向^[21]。 

IMN的发病率在世界范围内均呈上升趋势。足细胞靶抗原PLA2R和THSD7A及其自身抗体的发现，为揭开IMN发病机制提供重大突破口，也为临床诊疗提供了可靠的指导，目前很多新的靶抗原被发现，还有更多的靶抗原待被发现及在临床上被应用，以更好地预测疾病、精准指导治疗。目前的免疫抑制方案中，多靶点治疗能较为有效地缓解IMN，但不良反应严重，最新的RTX兼具复发率低和不良反应发生率低的优点，但是治疗费用昂贵。免疫吸附法和血浆置换法对难治性IMN有潜在的应用前景。减少补体激活的药物可能在将来成为研究热点及治疗方向。 

本讲题内容来自中国研究型医院学会肾脏病学专业委员会2023年学术交流会

参考文献：

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［1］Xu，X.，et al.，Long-Term Exposure to Air Pollution and Increased Risk of Membranous Nephropathy in China.J Am Soc Nephrol，2016.27（12）：p.3739-3746.

［2］Couser，W.G.，Primary Membranous Nephropathy. Clin J Am Soc Nephrol，2017.12（6）：p.983-997.

［3］Polanco，N.，et al.，Spontaneous remission of nephrotic syndrome in idiopathic membranous nephropathy. J Am Soc Nephrol，2010.21（4）：p.697-704.

［4］郝剑，于为民，and 李.J.中国药物与临床，特发性膜性肾病补体及补体攻膜复合物C5b-9的关联性分析.2018.18（本讲题内容来自中国研究型医院学会肾脏病学专业委员会2023年学术交流会4）：p.2.

［5］Wang，H.，et al.，Complement induces podocyte pyroptosis in membranous nephropathy by mediating mitochondrial dysfunction. Cell Death Dis，2022.13（3）：p.281.

［6］内蒙古医学杂志，单.J.，特发性膜性肾病血清IL-2及IL-6 IL-10的临床研究.2021. 53（9）：p.3.

［7］刘章锁，刘.A.王.A.田.等.，PM2.5成分与特发性膜性肾病相关性研究%J中国实用内科杂志.2023.43（02）：p.128-131.

［8］Shang，J.，et al.，Gut Microbiome Analysis Can Be Used as a Noninvasive Diagnostic Tool and Plays an Essential Role in the Onset of Membranous Nephropathy.Adv Sci（Weinh），2022.9（28）：p.e2201581. ［9］Poggio，E.D.，et al.，Systematic Review and Meta-Analysis of Native Kidney Biopsy Complications.Clin J Am Soc Nephrol，2020. 15（11）：p. 1595-1602.

［10］Sethi， S.， New 'Antigens' in Membranous Nephropathy. J Am Soc Nephrol， 2021. 32（2）：p. 268-278.

［11］Gu， Y.， H. Xu， and D. Tang， Mechanisms of Primary Membranous Nephropathy. Biomolecules， 2021. 11（4）. 

［12］Caza， T.N.， et al.， Neural cell adhesion molecule 1 is a novel autoantigen in membranous lupus nephritis. Kidney Int，2021.100（1）：p.171-181.

［13］Sethi，S.，et al.，Hematopoietic Stem Cell Transplant-Membranous Nephropathy Is Associated with Protocadherin FAT1.J Am Soc Nephrol，2022. 33（5）：p.1033-1044.

［14］KDIGO 2021 Clinical Practice Guideline for the Management of Glomerular Diseases.Kidney Int，2021.100（4s）：p.S1-s276.

［15］Storrar，J.，et al.，A low rate of end-stage kidney disease in membranous nephropathy：A single centre study over 2 decades.PLoS One，2022.17（10）：p.e0276053.

［16］Dahan，K.，et al.Rituximab for Severe Membranous Nephropathy：A 6-Month Trial with Extended Follow-Up.J Am Soc Nephrol，2017.28（1）：p.348-358.

［17］中华内科杂志，北.J.利妥昔单抗在膜性肾病中应用的专家共识.2022.61（3）：p.9.

［18］Reddy，V.，et al.，Obinutuzumab induces superior B-cell cytotoxicity to rituximab in rheumatoid arthritis and systemic lupus erythematosus patient samples.Rheumatology（Oxford），2017.56（7）：p.1227-1237.

［19］Barrett，C.，et al.，Effect of belimumab on proteinuria and anti-phospholipase A2 receptor autoantibody in primary membranous nephropathy. Nephrol Dial Transplant，2020. 35（4）：p.599-606.

［20］Weinmann-Menke，J.，et al.，Treatment of Membranous Nephropathy in Patients With THSD7A Antibodies Using Immunoadsorption.Am J Kidney Dis，2019.74（6）：p.849-852.

［21］Zipfel，P.F.，et al.，Complement Inhibitors in Clinical Trials for Glomerular Diseases.Front Immunol，2019.10：p.2166.

编辑：黄瑞

审校：武多先