肾病在2014：新进展、新证据（1）

作者：东南大学附属中大医院/江苏省肾脏病临床研究中心 刘必成 韩雨晨

2014年肾脏病学临床研究取得了一些新的重要进展，一些长期以来人们关注的常见肾脏病诊治方法获得了新的循证医学证据，本文选取2014年本领域重要期刊发表的一些重要临床研究文献，并对此进行扼要分析，供同道参考。

❀肾小球疾病研究进展

肾小球疾病研究进展THSD7A是特发性膜性肾病的另一新型生物标志物

2009年，由美国波士顿大学医学院贝克（LH.Beck）等发现的磷脂酶A2受体1（PLA2R1）被证实为成人特发性膜性肾病（IMN）致病机制中的主要自身抗原，随后一系列的研究发现，有近30%的IMN 患者，其循环中并不存在针对PLA2R1的自身抗体，在这部分患者中是否还存在其他的自身抗原并不明确。

2014 年11 月，《新英格兰医学杂志》（N Engl JMed）再次刊发了来自LH.Beck 及其团队的一项研究，并取得了新的令人惊奇的发现。

该团队在15 例抗PLA2R1 抗体阴性的IMN患者（6例来自欧洲，9例来自美国）血清中发现了一种分子量为250 kD的肾小球蛋白，而来自74抗PLAR21 抗体阳性的IMN患者、76例其他类型肾小球疾病以及44例健康对照的血清均不能识别这一抗原。质谱分析确定，该抗原为1 型血小板反应蛋白7A 域（THSD7A）。对15例抗PLA2R1抗体阴性的IMN患者肾穿刺样本进行免疫组化分析，发现THSD7A 位于足细胞，并且从这些肾穿刺样本中分离出的IgG特异性地识别THSD7A。研究进一步发现，与血清抗PLA2R1 抗体类似，血清抗THSD7A抗体的滴度同样与IMN的活动性相关。

抗PLA2R1抗体阴性的IMN患者中THSD7A的发现，提示THSD7A 可能是IMN致病机制中的另一自身抗原。

血浆suPAR不能作为FSGS的诊断性生物标志物

2011年，美国迈阿密大学米勒医学院的魏（C.Wei）及其研究团队首次发现，成人特发性局灶节段性肾小球硬化（FSGS）患者血浆可溶性尿激酶型纤溶酶原激活物受体（suPAR）水平显著升高，并提示suPAR 可能与特发性FSGS 的疾病发展相关。随后，这一结论在美国及欧洲的特发性FSGS 成人及儿童患者中得到了进一步证实。suPAR逐渐被认为是特发性FSGS 致病机制中可能的自身抗原，并被作为其生物标志物，为特发性FSGS 的诊断和治疗带来了希望。

然而，2014年4月《国际肾脏》（Kidney Int）杂志上发表的比利时、日本及印度的三项临床研究，对suPAR 作为特发性FSGS的诊断性生物标志物的角色提出了质疑。

比利时的梅耶斯（Meijers）及其研究团队纳入54例活检证实的FSGS患者和476 例非FSGS 的慢性肾脏病（CKD）患者。结果发现，无论何种类型的肾脏疾病，患者血浆suPAR水平均与其估算的肾小球滤过率（eGFR）水平呈负相关，而在同一eGFR范围内，血浆suPAR水平在特发性FSGS患者与非FSGS 患者间无显著差异，因此，在考虑患者肾功能差异的情况下，血浆suPAR水平无法鉴别特发性FSGS病例与非FSGS病例。

日本的研究纳入了69例活检证实的肾小球疾病患者[38 例FSGS、11 例微小病变性肾病（MCD）、11例IgA、9 例膜性肾病]，该研究同样在不同病理类型的肾小球疾病患者中观察到了血浆suPAR水平与患者eGFR水平间的负相关性。在eGFR正常的患者中，血浆suPAR 水平在FSGS 患者与其他各病理类型及健康对照间无显著差异。该研究提示，在eGFR 正常范围内，血浆suPAR 水平无法将FSGS与其他肾小球病理类型区别开来。

另一项来自印度的研究纳入了469例不同类型的肾病综合征患儿以及83 例健康儿童，研究发现，各类型肾病综合征中均有超过半数（49.7% ~68.1%）的患儿伴血浆suPAR 水平升高（＞3000pg/ml），且这一比例在不同病理类型间无显著差异。研究进一步发现，在诱导治疗的缓解期，患儿升高的血suPAR 水平并没有降低。

三项研究共同提示，血浆suPAR水平并不能有效地将FSGS 与其他病理类型的肾小球疾病相鉴别，因此不能作为FSGS的诊断性生物标志物。

利妥昔单抗及他克莫司在肾病综合征中的应用

反复复发或激素依赖的肾病综合征患者作为一组难治性肾小球疾病，长期以来一直困扰临床医生和患者。既往患者不得不面对长期应用激素及传统免疫抑制剂带来的严重副作用，因此亟需一种更有效安全的治疗新方法。利妥昔单抗自2012 年被写入改善全球肾脏病预后组织（KDIGO）指南以来，一直被寄予厚望，然而既往相关多中心随机双盲对照试验非常少。

2014年4月，《美国肾脏病学会杂志》（J Am SocNephrol）刊发了一项来自意大利的队列研究（NEMO研究），该研究纳入了反复复发或激素依赖的肾病综合征患者30例[其中成人20例；MCD/系膜增生性肾小球肾炎（MesGN）22例、FSGS 8例]，所有患者均予利妥昔单抗（375 mg/m2）联合激素或免疫抑制剂治疗（28 例患者应用1 次利妥昔单抗，2例患者应用2次利妥昔单抗），采用自身前后对照。经过1年的随访，所有患者均处于缓解期，与应用利妥昔单抗之前相比，年人均复发例次显著降低（2.5 对0.5，P＜0.001），人均激素维持剂量显著降低（0.27 mg/kg 对0 mg/kg，P＜0.001），单次诱导缓解所需激素累计剂量显著降低（19.5 mg/kg对0.5 mg/kg，P＜0.001）；吗替麦考酚酯（MMF）及环孢素A的年均累计剂量亦显著下降（P=0.04，P=0.01）。

NEMO 研究提示，对于反复复发或激素依赖的肾病综合征成人或儿童患者，利妥昔单抗可有效且安全地预防复发并减少免疫抑制剂的用量。

2014年10月，来自日本的饭岛胜元（KatsumotoLijima）及其研究团队在《柳叶刀》（Lancet）上发表了关于利妥昔单抗治疗儿童肾病综合征的多中心、双盲、随机对照试验（RCRNS 研究）。该研究共纳入52例反复复发或激素依赖的肾病综合征患儿，试验组给予利妥昔单抗（375 mg/m2）每周一次，连续四周并联合标准的激素治疗方案，对照组予安慰剂每周一次，连续四周并联合标准的激素治疗方案，主要转归指标为无复发期（relapse-free peri⁃od）。经过一年的随访，利妥昔单抗治疗组患儿的中位无复发期显著长于安慰剂治疗组[267 天，95%可信区间（CI）为223～374对101 天，95% CI 70～155；P＜0.0001]，且两组间严重不良事件发生率无显著差异（P=0.36）。

RCRNS研究提示，利妥昔单抗是治疗儿童反复复发或激素依赖的肾病综合征有效且安全的药物。

在2012 年发表的KDIGO指南中，他克莫司和环孢素均被列为特发性膜性肾病的二线用药。但单用他克莫司对特发性膜性肾病疗效如何，既往缺少较大规模临床试验，在仅有的一项单独应用他克莫司治疗特发性膜性肾病的随机对照（RCT）试验（2007）中，虽然单用他克莫司治疗与支持治疗组比较缓解率显著提高，但试验纳入的患者数量较少（仅48例）。

2014年10月，另一项来自西班牙关于单独应用他克莫司治疗特发性膜性肾病的多中心队列研究（GLOSEN研究）得到了令人鼓舞的结果。研究纳入了122例活检证实为特发性膜性肾病且肾功能稳定的肾病综合征患者，予单用他克莫司治疗。经过平均30个月的随访，84%的患者达到缓解（第6个月、第12个月、第18个月的总缓解率依次为60%、78%、84%），其中8%的患者为他克莫司合用激素治疗，其缓解率相当（第18个月的总缓解率为80%），患者基线尿蛋白量越少，发生缓解的可能性越大。研究同时发现，在达到诱导缓解的患者中，4%的患者复发，而复发患者在开始他克莫司减量治疗时的尿蛋白定量显著高于非复发患者。进一步分析发现，在部分缓解时开始减量治疗以及过短的减量治疗期均与复发显著相关。

GLOSEN 研究提示，对于肾功能稳定的特发性膜性肾病患者，单用他克莫司治疗是一个有效的选择，而通过延长减量治疗期能在一定程度上预防复发。

来源：2015年3月5日《中国医学论坛报》A4