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需尽快开展诊断特发性膜性肾病的两项检验

 在有意无意之间 2017-03-16

特发性膜性肾病

特发性膜性肾病(idiopathic membranous nephropathy, IMN)是一种好发于中老年人的原发性肾小球疾病。近十余年来我国此病的发病率在迅速增长,他在肾穿刺确诊的肾小球疾病中所占比例,已从2004年的12.2%增长到2014年的24.9%,每年平均增长约13%。

        现在IMN已是我国40岁以上肾穿刺病例中的首位疾病。所以,对这样一个高发肾病必须予以足够重视。

既往确诊IMN需要依靠肾穿刺病理检查,但是肾穿刺毕竟是有创性检查,不少老年人由于高龄或同时罹患其他疾病尤其是心血管疾病,无法进行肾穿刺检查。而且,老龄人还易患一些临床表现与IMN十分相似的其他肾小球病,而他们的治疗方案及疾病转归与IMN完全不同。因此临床上经常遇到的困惑就是必须尽快做出准确的鉴别诊断,可是最精确的肾穿刺病理检查又偏偏不能操作。所以,临床医师极盼有能够帮助IMN诊断的特异检验出现,使得上述困境迎刃而解。

近几年,人们对IMN免疫发病机制的认识有了很大进展,特别是在识别其致病抗原上获得了重大突破。现已明确IMN是一个器官特异性自身免疫疾病,由循环中的自身抗体与肾小球足细胞上的固有抗原原位形成免疫复合物,激活补体而致病。

2009年由Beck等发现并确认了导致成人IMN发病的第一个足细胞抗原M型磷脂酶A2受体1(M-type phospholipase A2 receptor 1, PLA2R);2014年底Tomas等又发现了另一个足细胞抗原1型血小板反应蛋白7A域(thrombospondin type-1 domain-containing 7A, THSD7A)。

        这两个重要抗原的发现,已被《Nature Reviews of Nephrology》杂志评论为'过去10年基础肾脏病研究中最重要的发现'。


上述IMN致病抗原的发现,推动了实验室对这些抗原的血清特异性抗体的检验。现已知在IMN患者中,血清抗PLA2R抗体阳性者约占70%~80%,而血清抗THSD7A抗体阳性者约占2.5%~10.0%,他们已覆盖了绝大多数IMN患者。尽管如此,现在仍有约15%~25%的患者上面两项抗体均阴性,提示还有未被认识的其他足细胞致病抗原存在,今后还需继续发掘。

检测血清抗PLA2R抗体的常用方法有3种:蛋白质印迹试验、间接免疫荧光试验及酶联免疫吸附试验,研究表明他们的检测结果十分一致。这3种检测方法都能进行定性及半定量分析,后两种检验目前已有商品化试剂出售。

近几年的临床应用结果显示:(1)健康人及非膜性肾病(MN)的肾小球疾病患者的血清抗PLA2R抗体检测均阴性,所以检验阳性即能排除其他非MN的肾小球疾病。(2)狼疮性膜性肾病(LN-MN)及乙型肝炎病毒相关性膜性肾病(HBV-MN)等继发性膜性肾病(SMN)患者的血清抗PLA2R抗体检测也阴性,故此检验能帮助IMN与这些SMN进行鉴别。

不过在已发表的资料中,仍有个别HBV-MN患者血清抗PLA2R抗体检测阳性。有分析认为这是由于HBV-MN与IMN两病重叠或IMN被误诊为HBV-MN所致。诊断HBV-MN的主要依据是免疫病理检查在肾小球内发现HBV抗原沉积,如果检测抗体和(或)染色技术不佳则很易造成误诊。有学者还对其他一些SMN患者进行了血清抗PLA2R抗体检测,由于例数太少,目前尚难结论。

对IMN患者血清抗PLA2R抗体的深入研究还发现:(1)血清抗体水平与疾病病情轻重相关:抗体水平高的患者蛋白尿排泄量大、血浆白蛋白浓度低、肾功能进展快。(2)血清抗体水平与疾病缓解相关:药物治疗时,疾病缓解患者的血清抗体水平显著低于未缓解者,而且血清抗体水平下降常先于尿蛋白减少,而疾病复发时血清抗体水平又上升。此外,血清抗体水平低的患者较易出现疾病自发缓解。(3)血清抗体水平与疾病远期结局相关Kanigicherla等进行生存分析显示,检测时的血清抗体水平与疾病远期结局(5年内血清肌酐增高一倍)相关;而Bech等进行的生存分析显示,治疗后的血清抗体水平与IMN远期结局(5年内疾病缓解、复发或死亡)也相关。

文献中检验血清抗THSD7A抗体的主要方法是蛋白质印迹试验或间接免疫荧光试验,国内还有酶联免疫吸附试验试剂出售,但尚未见用此试剂检测IMN患者血清抗THSD7A抗体的研究报道。

由于认识THSD7A是IMN致病抗原的时间不长,所以目前对其血清抗体的研究资料甚少,初步研究结果显示:(1)此抗体检测可以帮助IMN与其他肾小球病进行鉴别,因为健康人及非MN的肾小球疾病患者的血清THSD7A抗体皆阴性。(2)此抗体还能帮助IMN与LN-MN进行鉴别,LN-MN患者的血清THSD7A抗体也阴性,但是此抗体能否帮助IMN与包括HBV-MN在内的其他SMN鉴别,目前病例数过少尚无法结论。(3)初步结果显示,在血清抗THSD7A抗体阳性的IMN患者中,血清抗体水平与蛋白尿严重度相关,但仍需扩大病例进一步验证。

除此而外,最早发现THSD7A为IMN致病抗原的团队最近又报道,血清抗THSD7A抗体阳性的IMN患者容易并发恶性肿瘤,在他们的40例血清THSD7A抗体阳性的IMN患者中,8例(20%)在IMN确诊后3个月(中位数)出现了恶性肿瘤。这一发现值得我们关注。

        总之,从文献报道及我们自己的实践体会看,血清抗PLA2R抗体及抗THSD7A抗体检验,既能帮助IMN诊断及鉴别诊断,又能在一定程度上帮助判断疾病预后,很有意义。

所以,我们迫切希望检验学界能够创造条件将这两项检验开展起来,应用于临床,造福IMN患者。

本文来源:中华检验医学杂志, 2016,39(12): 873-875.

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