2016膜性肾病诊治进展

　　华中科技大学同济医学院附属协和医院肾内科  张春

　　膜性肾病（MN）是以无症状蛋白尿或肾病综合征为主要临床表现、以肾小球上皮下弥漫的免 疫复合物沉积伴基底膜弥漫增厚为主要病理特点的一组疾病。MN 可继发于系统性红斑狼疮、感 染、肿瘤、药物及毒物等，然而许多膜性肾病为原发，也称特发性膜性肾病(IMN)。目前研究表 明，IMN 是由针对足细胞膜抗原成分的自体抗体介导的足细胞和肾小球损害，然而 IMN 的发病机 制尚未完全阐明。本文将就 MN 发病机制的研究进展，以及基于发病机制的诊治策略做一简介。

　　1.病因及发病机制研究进展

　　早关于 MN 发病机制的研究来源于 Heymann 大鼠肾炎模型（1959），人们认识到原位免疫 复合物沉积及补体激活在其致病机理中发挥关键作用；然而随后发现的啮齿类动物膜性肾病的靶 抗原成分 megalin 并未能在人类中证实其存在。2002 年，Debiec 等通过对新生儿 MN 的研究报道 了人足细胞靶抗原——中性肽链内切酶（NEP），然而 NEP 的发现也不能很好的解释成人 IMN 的 发病机制。直至 2009 年及 2014 年，利用人类肾小球微切割、蛋白质组学及质谱分析，M 型 PLA2R 及 THSD7A 被相继证实与成人 IMN 的发生密切相关。70%以上 IMN 患者的循环中能检测到针对 PLA2R 的自身抗体，而少数抗 PLA2R 阴性的 IMN 患者的循环中能检测到针对 THSD7A 的自身抗体。 此外，全基因组关联（GWAS）研究发现欧洲白种人中 6p21 HLA-DQA1 和 2q24PLA2R1 位点与 IMN 高度相关。

　　对于继发性 MN，2011 年 Debiec 等报道在小于 5 岁的 MN 儿童中阳离子牛血清白蛋白（BSA） 是主要的靶抗原。其他例如乙型和丙型肝炎病毒，用以行替代治疗的酶都可能是参与继发性 MN 的靶抗原。此外，水或大气污染物也可能参与了 MN 的发生发展。

　　2.转化医学的范例：PLA2R 与 MN

　　从初发现抗 PLA2R 抗体导致 IMN 到商业化血清学检测试剂（ELISA）的面世仅用了两年时 间。目前可通过各类商业化试剂检测循环中的抗 PLA2R 抗体及活检标本免疫沉淀中的 PLA2R 抗 原，为 IMN 的诊断、预后、病情监测提供了新的思路。近年的研究发现，抗 PLA2R 诊断原发性 MN有很高的特异性 (接近100%)和敏感性（70%~80%），其滴度与疾病活动度密切相关。抗PLA2R(或 PLA2R 组织染色)为阳性时，MN 存在继发病因(包括恶性肿瘤)的可能性非常低。抗 PLA2R 阴性的 病例可能为免疫缓解，或存在针对另一种抗原(如 THSD7A)的抗体。

　　3.基于病因与发病机制的治疗策略

　　治疗策略包括：对症治疗、危险分级治疗、应用免疫抑制剂、治疗并发症及个体化治疗。抗 PLA2R 抗体滴度对于患者的个体化治疗方案的选择具有重要作用。非特异性免疫抑制治疗会被特 异性更强毒性更小的治疗方法如抗 CD20 抗体（利妥昔单抗）替代或联用。阻断 C5b-9 膜攻击复 合物形成的补体拮抗剂和针对肾小球滤过膜修复的细胞疗法还有待于进一步研究。

　　4.小结

　　PLA2R 及 THSD7A 的发现为 MN 的发病机制提供了新的证据，也为 MN 的诊断、治疗及预后评 估翻开了新的篇章，我们期待未来的机制研究进一步为 MN 的个体化治疗提供依据。

　　会议花絮：

　　会议现场，人气爆棚

　　◆ ◆ ◆