金口域言｜特发性膜性肾病诊断策略 -- 病理血清，双管齐下！

金口域言

- 第 33 期 -

- 本期分享 -

主播| 石家庄客服  杨西

撰稿|金域医学肾脏肝脏疾病中心

周俊/王文萍/曾静

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特发性膜性肾病诊断策略 来自金域服务 00:00 13:39

什么是膜性肾病？

膜性肾病(membranous nephropathy, MN)是一个病理形态学诊断名词，指肾小球脏层上皮细胞下免疫复合物的沉积，从而导致肾小球基底膜出现一系列的病变，典型的表现是肾小球基底膜（glomerular basement membrane, GBM）弥漫性不均质的增厚和“钉突”生成。膜性肾病是导致成人肾病综合征的一个常见病理学病因，但实际上膜性肾病在病因上也是多样的，其治疗策略也是不一的，因此根据病因的不同，可以将其分为原发性膜性肾病(也称为特发性膜性肾病, Idiopathic Membranous Nephropathy, IMN) 和继发性膜性肾病（Secondary Membranous Nephropathy, SMN）。

膜性肾病的临床表现有哪些？

膜性肾病是成年人肾病综合症最常见的病因之一，尤其以中老年男性最为多见。在我国，原发性膜性肾病的占比已攀升至原发性肾小球病的首位。其主要的临床表现：

发病年龄

平均发病年龄为40岁。发病年龄高峰为30-40岁和50-60岁两个年龄段。

肾病综合征

临床表现为肾病综合征（大量蛋白尿、低蛋白血症、高度水肿、高脂血症），或无症状、非肾病范围的蛋白尿。

镜下血尿

可伴少量镜下血尿。

高血压或肾功能损伤

部分病人伴高血压或肾功能损伤。

体征

双下肢或颜面水肿，严重时可出现腹腔积液、胸腔积液，多为漏出液；部分患者可无临床症状，在常规体检时发现有蛋白尿。

需要注意的是，患有膜性肾病的患者如果没有得到及时的正确的治疗，将逐渐发展到终末期肾病阶段，只能接受肾替代治疗（肾透析或肾移植），还会出现各种心血管并发症和内分泌紊乱，严重影响患者生命质量。

怎么区分特发性和继发性膜性肾病？

所谓继发性膜性肾病，是指具有明确病因的膜性肾病，常见病因有自身免疫性疾病（如系统性红斑狼疮），感染（如乙型肝炎），药物（如汞制剂、金制剂、青霉胺及非甾体类抗炎药等）及肿瘤等，在膜性肾病中的占比约为1/3；而特发性膜性肾病则发病原因目前尚不清楚, 在膜性肾病中的占比约为2/3。特发性膜性肾病（IMN）的发病机制尚不十分明确，但大多数学者都认同其发病是环境因素、遗传因素、免疫因素相互作用的结果，其中免疫因素为主，环境与遗传因素为辅。

继发性膜性肾病通过病史、体征、针对性的检验手段便可找到特发病，而特发性膜性肾病属于排他性的诊断，即排除了继发性膜性肾病的所有病因之后才能做出诊断。可喜的是，现在特发性膜性肾病也有了一些特异性生物标志物，这些标志物在特发性膜性肾病的诊断和治疗疗效监测方面都具有重要意义。

特发性膜性肾病的诊断方法

无论是继发性膜性肾病还是特发性膜性肾病，它们在临床上都主要表现为肾病综合征，除了一般的常规肾功能等非特异性的检查外，特发性膜性肾病（IMN）的特异性诊断方法可以分为病理诊断和分子诊断。

病理诊断

肾组织病理检查仍是诊断IMN的金标准，其诊断要点主要是：肾小球毛细血管壁弥漫性增厚，免疫荧光见IgG和c3沿毛细血管壁分布，电镜下见上皮下免疫复合物沉积。需要注意的是，就算组织形态学或常规免疫荧光符合诊断膜性肾病，也必须逐一排除所有的继发性因素后才能确定IMN的诊断，但是组织病理诊断也存在一定的局限性，包括：

（1）对于膜性肾病的诊断来说，肾活检病理诊断毕竟是一项有创检查，部分患者合并有肾活检的禁忌症，如孤立肾，此类患者需要借助一些其他手段来辅助诊断。

（2）对于治疗疗效监测来说，由于需要进行反复地检测，肾活检也是不适合的。

分子诊断

目前，M型磷脂酶A受体(PLA2R)已被公认为IMN的主要自身性抗原。在肾活检后做组织病理诊断时加做“PLA2R”直接免疫荧光检测可增加IMN的诊断率，前文已述，由于肾活检的禁忌证的存在，部分患者不得不选择其他诊断手段来诊断。

除了肾活检以外，还有什么其他检测特发性肾病的特异性生物标志物的方法吗？

答案是肯定的。事实上，血清抗PLA2R抗体检测在诊断IMN上表现出良好的效能。研究显示：血清中PLA2R抗体诊断IMN的敏感性为69％，特异性达到99％。约70％的IMN患者血清中PLA2R抗体呈阳性（注：不同研究结果呈现的数字可能有细微的出入，但基本上都在70%左右），但在继发性膜性肾病及其他肾小球疾病患者中极少检测到。新近研究还发现，在血清抗PLA2R抗体阴性的IMN患者中检测到了另一种抗体，即1型血小板反应蛋白7A域（THSD7A）抗体，并证实THSD7A是IMN的第二靶抗原，其在诊断IMN方面也表现出很高的特异性，是对特发性膜性肾病诊断的生物标志物的一个重要补充。血清抗PLA2R/ THSD7A抗体联合检测可覆盖临床上近3/4的特发性膜性肾病，剩下的1/4还是需要通过金标准肾活检来诊断。

总结一下，现已发现2种特发性膜性肾病的特异性抗体（抗PLA2R和抗THSD7A），可以通过2种方法进行检测，分别是肾活检组织病理学诊断和血清学检测。但是，当血清学与肾活检病理结果相矛盾时，以肾活检病理结果为准！

膜性肾病两项检测

无创快速，动态监测！

无创诊断膜性肾病

血清抗PLA2R/THSD7A抗体检测的样本为血清，采样过程近乎无创，适用于合并有肾活检禁忌证的患者辅助诊断特发性膜性肾病。因此，血清抗PLA2R/THSD7A抗体检测可以作为肾活检组织病理诊断膜性肾病的替代方案。

鉴别特发性和继发性膜性肾病

继发性膜性肾病和特发性膜性肾病的治疗策略有时候是冲突的，比如乙肝、丙肝继发的膜性肾病就需要抗病毒治疗，而特发性膜性肾病的治疗很多时候需要免疫抑制，因此，鉴别诊断尤为重要。抗PLA2R/THSD7A抗体阳性是特发性膜性肾病（IMN）的特异性生物标志物，而在继发性膜性肾病中阳性的表达率极低。因此，抗PLA2R/THSD7A抗体检测可应用于继发性膜性肾病和特发性膜性肾病的鉴别诊断。

PLA2R抗体和THSD7A抗体是互斥存在的，在特发性膜性肾病中，有接近70%的患者可检测到血清抗PLA2R抗体阳性，而对于抗PLA2R抗体阴性的患者也可以通过检测血清抗THSD7A抗体来协助诊断特发性膜性肾病。为了避免延误诊断，我们建议一次送检同时检测抗PLA2R/THSD7A抗体。

在应用血清抗LA2R/THSD7A抗体诊断特发性膜性肾病时，需要注意的是，虽然血清抗PLA2R/THSD7A抗体对于诊断特发性膜性肾病具有极高的特异性（99%），但也不能完全避免出现误诊，有些恶性肿瘤患者体内也会出现抗PLA2R/THSD7A抗体，因此在使用免疫抑制剂之前要谨慎排除恶性肿瘤的存在。

预测预后，监测疗效

有研究显示血清抗PLA2R抗体滴度水平可以预测患者的长期预后，并且其对治疗的反应速度要快于尿蛋白。因此，在免疫抑制治疗的过程中持续复查血清PLA2R可精准指导治疗；另有一项研究显示在使用利妥昔单抗治疗膜性肾病的过程中，血清抗PLA2R抗体的滴度下降与否也可以预测利妥昔单抗的疗效，且其变化速度要快于尿蛋白。同样的，在使用利妥昔单抗治疗膜性肾病的过程中持续关注血清抗PLA2R抗体也可以更精准地指导治疗决策。

膜性肾病两项检测适用人群

①对于怀疑为膜性肾病的患者（或既往诊断为膜性肾病但未区分特发性和继发性的患者）可用于区分特发性和继发性膜性肾病。

②对于怀疑为膜性肾病，但合并有出血倾向或其它肾穿刺术禁忌症的患者，可作为肾活检的替代方案辅助诊断特发性膜性肾病。

③对于确诊为特发性膜性肾病的患者，可以评价疾病活动度和复发风险。

④对于确诊为特发性膜性肾病并拟接受治疗的患者，可作为伴随诊断工具，用于选择治疗方案和预测治疗效果。

⑤对于确诊为特发性膜性肾病的患者，可以用来评估疾病的远期预后。

小结

在我国，由于空气情况、环境情况等因素的改变，膜性肾病近年来发病率有所上升，除了金标准肾活检组织病理诊断以外，膜性肾病两项(PLA2R THSD7A)自身抗体检测作为一种无创诊断方法将会发挥越来越大的作用，它可以辅助临床诊断，帮助医生制定出更合适的治疗方案，实现对治疗效果动态、及时的监测，最终为患者解除病痛！

金域医学已开展的相关检测项目

注：送检“免疫荧光六项”项目时需与“常规肾脏病理检测”项目一同送检。如有疑问可咨询微信在线客服或拨打4001-111-120热线为您解答。