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“O+诊疗档案室”是良医汇肿瘤资讯联手百时美施贵宝（BMS）推出的一个专注免疫治疗的学习交流平台和病例档案库，精编国内外免疫治疗经典病例，面向全国肿瘤医师，汇聚世界名医讲解点评，旨在帮助中国医生更全面的了解免疫治疗药物的临床使用。 病史简介： 1. 59岁，男性患者，吸烟40包年，PS=1分； 2. 因“咳嗽1月”就诊； 3. 初诊为左肺腺癌cT4N2M0 ⅢB期； 4. 基线基因检测提示驱动基因阴性。NGS检测提示BRCA1 可变剪切突变（21.31%），NRAS错义突变（13.12%），未计算TMB；标本不够行PD-L1表达的检测。 诊疗经过（一）： 患者首诊为ⅢB期，无手术指证，无常见驱动基因突变。请放疗科会诊，建议行2周期化疗后，评估能否行同步放化疗。故患者开始培美曲塞+顺铂治疗，2周期后行疗效评估，疗效评价为疾病进展（PD）（图1）。  问题1. 对于该ⅢB期肺腺癌患者，化疗后出现疾病进展下一步建议治疗方案？ A. 同步放化疗后序贯免疫治疗 B. 放疗 C. 免疫治疗 D. 同步放化疗 下滑查阅答案 证据：最优选项C。 对于ⅢB期的肺腺癌患者，无常见驱动基因突变，化疗2周期后出现肺部病灶增大，考虑疾病进展。该患者疾病分期仍然为ⅢB期，因此仍然可以考虑根治性同步放化疗或同步放化疗后序贯免疫维持治疗，但是考虑目前肺部病灶较大很难进行放疗，因此不考虑再行同步放化疗。其次，该患者虽然属于局部晚期患者，但是可以参照晚期的治疗模式。即一线化疗后疾病进展，应该考虑二线治疗。目前纳武利尤单抗已经获批在中国上市用于NSCLC的二线治疗，并且患者一线为“培美曲塞+顺铂”化疗方案但疗效评价进展，因此二线不再建议化疗。综上所述，对于该ⅢB期肺腺癌患者，一线化疗失败后，二线建议行免疫治疗。 诊疗经过（二）： 经充分和患者家属沟通后，患者开始二线纳武利尤单抗（nivolumab，240mg）免疫治疗。 问题2.如果患者接下来采用纳武利尤单抗免治疗，是否需要PD-L1表达的检测？ A. 需要 B. 不需要 C. 检测或者不检测均可 下滑查阅答案 证据：最优选项B。 基于以中国人群为主的CheckMate 078研究，纳武利尤单抗获批在中国上市用于非小细胞肺癌的二线治疗，并且患者不需要行PD-L1表达的检测。因为CheckMate 078研究结果证实无论PD-L1是否表达，患者均可以从纳武利尤单抗单药中获益。  图2 纳武利尤单抗治疗2周期后疗效评价为PR 但免疫治疗期间，患者出现右肺间质性肺炎（图3）。患者免疫治疗期间未采用其他的治疗方式，因此考虑为免疫相关性间质性肺炎可能性大。  图3 患者2周期纳武利尤单抗免疫治疗期间出现右肺间质肺炎 问题3. 以下关于免疫相关间质性肺炎，说法正确的是？ A. 免疫相关间质性肺炎2级及以上时，患者才需要暂停免疫治疗药物 B. 免疫相关间质性肺炎1级时，患者可无明显间质性肺炎相关症状，通常首先是影像学观察到 C. 免疫相关间质性肺炎3级时，病灶可局限于一个肺叶或＜25%的肺实质受累 D. 出现免疫相关间质性肺炎时需要采用增强CT评估患者肺部状况 下滑查阅答案 证据：最优选项B、D。 NCCN、ESMO、SITC、CCO等免疫相关不良反应事件管理指南尽管在部分细节上存在一定的差异，但是对于间质性肺炎均首先建议停用免疫治疗药物。1级免疫相关性肺炎，患者可无任何间质性肺炎表现，仅仅为影像学观察到，并且病灶局限于一个肺叶或＜25%的肺实质受累。由于免疫间质性肺炎的病变在肺的间质部分，另外，增强CT可以排除其他病因，因此无增强CT禁忌的间质性肺炎患者行增强CT随访肺部情况变化。 停用纳武利尤单抗免疫治疗，予以甲强龙200mg激素冲击治疗，1周后复查，间质性肺炎好转（图4），肿瘤继续缩小，疗效评价维持PR。  图4 予以甲强龙治疗后，CT复查影像提示间质性肺炎有所好转 间质性肺炎逐渐好转后，继续予以甲强龙减量治疗，后复查间质性肺炎逐渐好转，靶病灶继续缩小，疗效评价PR(缩小45.8%)（图5），纳武利尤单抗仍暂停使用中。  图5 纳武利尤单抗免疫治疗肺部病灶基线情况和纳武利尤单抗治疗2周期后肺部病灶情况对比 问题4.免疫相关不良反应事件（irAEs）的出现和患者疗效及预后的关系是？ A. 无关系 B. 呈正相关关系，出现irAE患者免疫治疗的疗效可能优于未出现患者 C. 呈负相关关系，出现irAE患者免疫治疗的疗效可能劣于未出现患者 D. 可能有关系，但是存在一定的争议 下滑查阅答案 证据：最优选项D。 irAEs的发生机制尚不十分清楚，但是其临床意义已经被注意到。在非小细胞肺癌患者中，回顾性研究表明，出现irAEs的患者疗效优于没有出现irAEs的患者。Teraoka等人进行了一项前瞻性研究探究纳武利尤单抗irAE和有效性之间关系，其结果于2017年发表在Journal of Thoracic Oncology杂志上。结果证明：与非irAE患者相比，出现irAE患者的客观缓解率（objective resse rate，ORR）更高，PFS更长（ORR：37％对17％，PFS：6.4个月对1.5个月）。2018年，来自日本和歌山医科大学第三内科Nobuyuki Yamamoto教授及其团队进行了一项前瞻性、单臂、观察性队列研究，其结果在Lung Cancer杂志上发表。该研究入组的患者的平均年龄为68.5（49~86岁）岁，均为年龄较大的肺癌患者。结果显示，出现irAEs患者的客观缓解率为63.6%，而非irAEs患者的客观缓解率为7.4%。irAEs患者的平均无进展生存时间尚未达到（超过了91天），而非irAEs患者的平均无进展生存时间为49天。也就是从无进展生存时间这个维度评估，出现免疫相关不良事件（irAEs）的患者明显好于没有出现irAEs的患者。该前瞻性以及大量的回顾性研究证实了irAE和患者疗效之间存在着正相关关系，即出现irAE患者免疫治疗的疗效优于未出现患者，但是部分学者认为出现可能存在患者选择偏倚。2018年ESMO上面发表的一篇纳入600多例患者来验证疗效和irAE相关性的poster（PD1141），研究使用了landmark method校正可能存在的幸存者病例，使用12周作为landmark，分析结果显示发生irAE和没有发生irAE的病人的PFS和OS相似。因此研究者认为irAE作为缓解预测指标指导治疗决策的临床效能较低。但是2019年发表在J Cancer Res Clin Oncol杂志上一篇来自意大利多中心回顾性研究同样使用了landmark method，并将12周和6周分别作为landmarker，结果显示出现irAE患者的PFS（5.7个月vs 2.0个月，HR:0.41 ，95% CI 0.3~0.57, P< 0.0001）和OS（7.8 个月vs 4.0个月，HR:0.33，95% CI 0.23~0.47, P< 0.0001）显著优于未出现irAE的患者，并且出现2级irAE患者的PFS和OS显著优于1级irAE的患者。值得注意的是，大部分研究均为回顾性研究，因此irAE和疗效的关系依旧是不明确，存在争议的，还有待更高级别证据的进一步证实。 间质性肺炎治疗1.5月后，即甲强龙减药期间，患者再发气促、胸闷、咳嗽。血气提示I型呼吸衰竭。复查CT提示间质性肺炎再发合并肺部感染，予甲强龙208mg qd，联合抗感染治疗。治疗1周后复查CT提示双肺渗出较前增加（图6），症状加重。  图6 甲强龙减药期间间质性肺炎加重（左），甲强龙再冲击治疗1周间质性肺炎进一步加重（右） 予激素逐渐减量后停用，加用环磷酰胺针200mg qod，同时升级抗感染治疗（亚胺培南/西司他丁钠针+伏立康唑+复方磺胺甲噁唑片 +万古霉素针）。环磷酰胺治疗共用7次后，复查CT示双肺渗出较前吸收改善。每2月复查CT示肺部病灶维持PR，未见间质性肺炎改变（图7）。截止末次随访，未见疾病进展，疗效维持PR，PFS超过18个月。  图7环磷酰胺治疗7次后，患者肺部渗出明显改善（左侧），后每2月复查CT示肺部病灶维持PR，未见间质性肺炎改变。右侧为患者2019年3月最近复发影像 问题5. 基于中国人群为主的CheckMate 078研究，纳武利尤单抗二线免疫治疗NSCLC患者的PFS和OS的数据如何？ A. 2.8个月和12.0个月 B. 3.2个月和9.6个月 C. 2.8个月和12.2个月 D. 3.2个月和12.2个月 下滑查阅答案 证据：最优选项A。 与国际多中心CheckMate 017和057研究设计相似，CheckMate 078是一项吴一龙教授牵头的，以中国人群为主的多国、随机Ⅲ期研究，对比纳武利尤单抗与多西他赛用于含铂双药化疗进展后的ⅢB/Ⅳ期EGFR和ALK阴性的NSCLC患者中的疗效和安全性。结果显示纳武利尤单抗对比多西他赛，显示出显著的生存获益，中位随访时间为8.8个月，两组的中位PFS均为2.8个月，PFS曲线在3个月后开始分离，纳武利尤单抗使疾病进展风险降低23%（HR：0.77；95% CI：0.62, 0.95；P=0.0147）。两组的中位OS分别为12.0（(10.4～14.0)）和9.6 (7.6～11.2)个月 (97.7% CI: 0.68 (0.52～0.90); P= 0.0006)，降低32%的死亡风险。基于该结果，纳武利尤单抗获批在中国上市用于NSCLC患者的二线治疗。 专家点评： 来自广东省人民医院广东省肺癌研究所的涂海燕教授对该病例进行了精彩点评： 涂海燕教授认为该案例最突出的特点是：第一，ⅢB期肺腺癌患者一线含铂方案化疗无效，二线使用纳武利尤单抗治疗后PFS超过18个月；第二，这名患者经历了4级的免疫相关不良反应（间质性肺炎），初始激素治疗有效，但间质性肺炎反复后激素治疗无效，而后续环磷酰胺以及抗感染治疗效果明显。  多项研究表明，相对于传统的单纯的放化疗，免疫检查点抑制剂单药或联合治疗能带给患者更大的生存获益。CheckMate 003/063/017/057 汇总分析提示所有接受纳武利尤单抗治疗的患者4年OS率为14% ，PD-L1表达<1% 和≥ 1%患者的4年OS率分别为11%和19%，而纳武利尤单抗治疗后完全缓解（CR）和部分缓解（PR）患者的4年OS率达到58%（Presented at the AACR; March 29–April 3, 2019; Atlanta, GA, USA. Abstract CT195）。该患者二线使用纳武利尤单抗后PFS目前已经超过18个月，并且持续随访未见疾病进展，获益仍在持续中，因此，预期该患者将会有比较长的OS。 无论临床试验还是临床实践，免疫治疗相关不良反应事件不可避免。就免疫检查点抑制剂而言，任何级别的免疫相关的不良事件发生率大约30%，3级或以上的不良事件可达10%，所有级别和大于等于3级肺炎发生率大分别为4.1%和1.8%，免疫联合治疗的发生肺炎的风险更高。肺炎之所以受到特别的关注主要是因为多种原因可以导致肺炎，包括抗肿瘤治疗的药物、放疗、感染甚至是肺癌本身，不同的原因相应的治疗策略有所不同。目前，免疫相关不良反应事件的发生机制尚不十分明确，但是激素通常是首选治疗药物。对于难治性的患者，借鉴间质性肺炎的处理方法使用环磷酰胺，可使患者的肺功能迅速逆转。 就该例患者而言，患者出现严重的免疫相关性肺炎，但是同时又有很长的PFS，很容易想到免疫相关的不良事件是否能够预测免疫治疗的疗效，但是这仍然是一个有争议的问题，使用免疫治疗时间越长，理论上发生免疫相关不良事件的机率越大，而那些一开始使用就出现疾病进展或者死亡的患者通常少有机会出现不良反应，因为观察irAE和评估疗效通常需要一段时间，因此不可避免会存在选择性偏倚。至少，不一定要经历不良事件才能从免疫治疗中获益。某些免疫相关的不良事件如白癜风可能比其它的不良事件与疗效更有相关性，这可能与白癜风直接与抗原特异性免疫相关有关。因此，免疫相关不良反应事件和疗效的关系还有待高级别证据的进一步证实。 参考文献 1.Teraoka S,Fujimoto D,Morimoto T,et al.Early immune-related adverse events and association with outcome in advanced non-small cell lung cancer patients treated with nivolumab: a prospective cohort study[J].J Thorac Oncol,12(2017)1798–1805. 2.Sato K,Akamatsu H,Murakami E,et al.Correlation between immune-related adverse events and efficacy in non- small cell lung cancer treated with nivolumab[J].Lung Cancer,115(2018)71–74. http://nc./show.do?q=29290265&my=1551970707496 3.Khunger M,Rakshit S,Pasupuleti V,et al.Incidence of Pneumonitis With Use of Programmed Death 1 and Programmed Death-Ligand 1 Inhibitors in Non-Small Cell Lung Cancer:A Systematic Review and Meta-Analysis of Trials[J].Chest,152:271-281. 4.Postow MA,Sidlow R,Hellmann MD.Immune-Related Adverse Events Associated with Immune Checkpoint Blockade[J].N Engl J Med,378:158-168. 5.Kfoury M,Voisin AL,Najean M,et al.Association between immune-relatedadverse events and efficacy in patients treated with anti-PD-(L)1[EB/OL].Ann Oncol,2018;29(suppl_8):mdy288–014. 6.Ricciuti B,Genova C,De Giglio A,et al.Impact of immune-related adverse events on survival in patients with advanced non-small cell lung cancer treated with nivolumab:long-term outcomes from a multi-institutional analysis[J].Journal of cancer research and clinical oncology,2019,145:479-85. |
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