免疫治疗毒性反应大起底，PD-1和PD-L1不良反应大不同

随着今年诺贝尔医学奖的尘埃落定，以PD-1抑制剂和PD-L1抑制剂为代表的免疫靶向治疗再次成为了大众瞩目的热点。而早在几年前， PD-1抑制剂和PD-L1抑制剂的出现带来了多种肿瘤治疗中的神奇疗效，使其就成为了恶性肿瘤患者新的曙光。

与化疗相比，其高效低毒的特性，可以让肿瘤患者在远离化疗之苦的同时治疗肿瘤。但所谓是药三分毒，在前期的治疗尝试中，医生们也发现在少部分患者中，使用免疫靶向治疗会带来严重的不良反应，严重时可能危及生命。

那么，为什么免疫靶向治疗在大部分患者安全治疗的同时会带来少部分患者的严重不良反应呢？究竟免疫靶向治疗会带来那些严重不良反应呢？PD-1抑制剂和PD-L1抑制剂所引起的不良反应又是否是一致的？带着这些问题，我们来一起探索免疫靶向治疗的治疗安全性研究进展。

作用靶点不同， 不良反应大不同

基础研究发现，PD-1/PD-L1通路可以使杀伤肿瘤细胞的免疫细胞—T细胞失活，因此PD-1/PD-L1通路的异常激活是肿瘤细胞逃脱人体正常免疫系统杀伤的重要通路。

免疫靶向治疗的机理就是通过关闭被肿瘤细胞异常激活的PD-1/PD-L1通路，让T细胞重新激活并杀死肿瘤细胞，从而达到治疗肿瘤的目的。但PD-1/PD-L1通路并不是一无是处的，它可以充分调节人体的免疫系统，预防因免疫系统错误激活而导致的对人体自身组织的杀伤作用。

前期研究发现，PD-1在T细胞两个学习不攻击机体自身健康细胞的阶段至关重要。第一个阶段是T细胞在免疫器官胸腺中制造的时候，第二个阶段发生在它们迁移至全身各个靶器官的时候，必须经历外周耐受的阶段，只有这两个阶段顺利调节，免疫系统才能做到只杀敌人，不伤友军。而针对PD-1/PD-L1通路的免疫靶向药物关闭了这一通路，从而引发了全身性的免疫攻击，带来了灾难性的不良反应。

由于PD-1抑制剂和PD-L1抑制剂的靶点不同，因此，对于这一通路的关闭机制也不同。由于PD-1抑制剂直接作用与人体T细胞上的PD-1，使得T细胞重新获得活力的同时也失去了调节其作用的开关，从而在机理上更容易引起相关的自身免疫反应。而PD-L1抑制剂由于并不作用于人体T细胞，而作用于肿瘤细胞上表达的PD-L1，因而更具针对性，在机理上也更不容易引起T细胞对正常组织的损伤。

▲图：PD-1抑制剂和PD-L1抑制剂阻断的不同的靶点

治疗数据不断更新， 不良反应大起底

目前，免疫治疗引起的免疫相关不良反应聚集在五个方面：皮疹，结肠炎，肝功能损伤，甲状腺功能减退和间质性肺炎。由于间质性肺炎起病较急，并且容易引发致命的呼吸功能衰竭，被认为是免疫治疗不良反应中的最大杀招。

随着免疫治疗的不断开展，关于PD-1抑制剂和PD-L1抑制剂不良反应的数据也不断刷新，从而使使用相应药物的医生对其有更深入的了解。一项收录了多项免疫治疗研究数据的分析发现， PD-1抑制剂带来的各类免疫相关的不良反应概率要远远超过PD-L1抑制剂，分别为26.8%和6.1%。

另一项分析也发现类似的结果，PD-1抑制剂在各项免疫不良反应均超过PD-L1抑制剂的基础上，两者之间引起间质性肺炎的概率差别更大（PD-1抑制剂比PD-L1抑制剂：4%比2%）。

此外，一项单纯对照两者之间引起间质性肺炎差别的研究进一步发现，PD-1抑制剂比PD-L1抑制剂不但在引起间质性肺炎的总体概率存在差别（3.6%比1.3%），更在引起严重的致死性的间质性肺炎上存在差距（PD-1抑制剂比PD-L1抑制剂：1.1%比0.4%）。

因此，从上面目前的研究数据和临床实践上来看，目前，PD-L1抑制剂在安全性上，确实要更胜一筹。

更安全的新型PD-L1抑制剂 — 达武单抗（Imfinzi）

达武单抗是由阿斯利康公司最新研发上市的PD-L1抑制剂，由于其突破性地在多个瘤种特别是小分子口服靶向治疗敏感的非小细胞肺癌和不可手术的III期非小细胞肺癌治疗中卓越疗效而被更多肿瘤治疗专家和患者熟知。同样，从目前其所进行研究的不良反应数据上来看，达武单抗（Imfinzi）也是更安全的选择。

在其他PD-1抑制剂和PD-L1抑制剂的相关研究中发现，肺癌是免疫靶向治疗中最容易出现间质性肺炎特别是致死性间质性肺炎的瘤种。而这其中，对于小分子口服靶向治疗敏感的患者更容易在免疫靶向治疗的过程中出现严重的间质性肺炎。因而，许多肿瘤治疗专家认为小分子口服靶向治疗敏感的患者是免疫靶向治疗的禁忌。

但在一项达武单抗治疗小分子口服靶向治疗敏感的非小细胞肺癌患者的研究中，治疗在获得上佳疗效的同时，并没有向其他同类药物一样带来严重的间质性肺炎。在所有接受治疗的患者中，仅有2%的患者出现了并不严重的间质性肺炎。总体的常见免疫相关不良反应发生率也较低，并且都是轻度的不良反应如轻度皮疹及甲状腺功能低减等等，在其他免疫靶向治疗中常见的结肠炎及肝功能损伤，都没有达武单抗的治疗中出现。

在另一项达武单抗治疗III期非小细胞肺癌的研究中，也发现放化疗结束后，在接受长达一年的达武单抗治疗组中，其发生间质性肺炎和其他严重不良反应的概率与不接受达武单抗治疗相比并没有明显的增加。其他针对膀胱癌等不同瘤种的研究也明确的达武单抗治疗安全性。

从上述的各项长期的数据来看，除了疗效，良好的安全性也同时是达武单抗为肿瘤患者带来生存获益的重要支柱。