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作者：脊索瘤互助邦 脊索瘤是一种对放化疗不敏感的肿瘤，目前还没有批准用于治疗脊索瘤的化疗或免疫治疗。脊索瘤的中位生存期仅为5~8年，5年生存率约为67%，因此急需有效的辅助疗法改善患者的预后。 脊索瘤的药物治疗在过去一直没有获得很大发展，主要原因是人们未能从脊索瘤的基因中发现可供开发靶向药物的致病驱动因素。不过，过去十年的研究已经确定脊索瘤的生物标志物和潜在治疗靶点，一些新的疗法被开发出来并且正在进行临床试验，为脊索瘤未来的免疫治疗奠定了基础。 1、脊索瘤与免疫系统有什么关系？ 脊索瘤与免疫系统有广泛的相互作用，有助于预测肿瘤的侵袭性、治疗效果和新疗法的开发。 有研究者发现，肿瘤组织中PD-L1表达与脊索瘤的进展，以及更高水平的肿瘤浸润淋巴细胞 (TIL) 相关，PD-L1在肿瘤浸润性淋巴细胞上的表达与更好的局部无复发生存期和总生存期相关。而PD-1在肿瘤浸润性淋巴细胞上的表达与更差的局部无复发生存期和总生存期相关。一些研究表明，脊索瘤的侵袭性可能部分源于肿瘤微环境内的免疫相互作用驱动，促进了免疫逃避和肿瘤进展。 另外一个免疫检查点TIM3（T淋巴细胞免疫球蛋白黏蛋白3），在肿瘤浸润性淋巴细胞上的高表达也与侵袭性和较低的体能状态评分有关。 CTLA-4也在脊索瘤的肿瘤组织和肿瘤浸润性淋巴细胞上表达。脊索瘤肿瘤组织中的CTLA-4高表达与更差的无病生存期和总生存期相关，而肿瘤浸润性淋巴细胞上的CTLA-4高表达仅与无病生存期降低有关。 还有研究发现，较高的血小板与淋巴细胞比值、中性粒细胞与淋巴细胞比值与较差的总生存率有关。这可能表明，非特异性炎症反应也可能成为预后较差的指标，肿瘤浸润性淋巴细胞以及全身炎症都可能影响脊索瘤的预后。 2、与脊索瘤治疗相关的生物靶点有哪些？ （1）硫酸软骨素蛋白聚糖4 (CSPG4) 研究表明，62%的脊索瘤表达硫酸软骨素蛋白聚糖4 (CSPG4)。这是一种在黑色素瘤中也能发现的肿瘤抗原。CSPG4表达会增加脊索瘤的死亡风险，也会增加肿瘤转移的风险。这种抗原能促进肿瘤细胞的增殖、迁移、侵袭，被认为是脊索瘤的免疫治疗靶点之一。 (2) Brachyury brachyury已被确认为脊索瘤的致癌因素和生物标志物，但brachyury失调的机制还不清楚。研究发现，抑制CDK7/12/13、CDK9的转录，能够降低brachyury的表达并且抑制脊索瘤细胞的增殖。阿法替尼已被证明可以抑制脊索瘤细胞中brachyury和EGFR的形成。另外，brachyury也可能成为免疫系统的目标。在对7名脊索瘤患者进行的I期临床试验中，有3名患者产生了brachyury特异性T细胞反应。 (3) 肿瘤间质比 “肿瘤间质比”是肿瘤细胞相对于间质细胞的比例，被认为是非小细胞肺癌、乳腺癌、食道癌和宫颈癌等恶性肿瘤的重要预后因素。简单来说，肿瘤组织里间质含量越高，患者的预后可能就越差。一项研究报告了肿瘤间质比对脊索瘤的预测价值，发现间质含量高，与脊索瘤较差的总体生存率和局部复发相关。 (4) 细胞毒T淋巴细胞抗原-4（CTLA-4） 很多脊索瘤会表达细胞毒T淋巴细胞抗原-4（CTLA-4）。有研究指出，在脊索瘤和肿瘤浸润淋巴细胞中，CTLA-4的表达越高，无病生存期和总生存期就越短。 (5) EZH2 EZH2是一种组蛋白甲基转移酶，可以调控细胞分化。有研究表明，EZH2的激活和突变能够增强致癌和增殖能力。INI1（由SMARCB1基因编码的蛋白）是一种抑癌基因，INI1的突变和缺失会诱发细胞的恶性转化，并且肿瘤细胞的增殖会依赖于EZH2的活性。两项小型研究报告指出，低分化脊索瘤中缺乏INI1的表达。 3、脊索瘤的免疫治疗临床研究有什么成果？ 2013年，有研究者发现一种新开发的brachyury-酵母疫苗 (GI-6301) 能够在体外引发brachyury特异性CD4 +和CD8 + T细胞反应。I期临床试验证明了这种疫苗的安全性和 brachyury 特异性T细胞反应。然而，在II期临床试验中，GI-1301与安慰剂的反应没有发现显著差异，因此临床试验提前停止。除此以外，还在进行BN-brachyury疫苗治疗脊索瘤的II期临床试验。 首次表明脊索瘤对免疫治疗有反应的临床研究是在2017年。三名标准治疗失败的脊索瘤患者进行了免疫检查点抑制剂或肿瘤疫苗治疗。其中，两例难治性脊索瘤患者分别接受了派姆单抗治疗和纳武利尤单抗治疗。 接受派姆单抗治疗的颈椎脊索瘤患者在6个月随访期内，从影像上观察到肿瘤显著消退，面部麻痹改善。 第二名接受纳武利尤单抗治疗的岩斜区脊索瘤患者也观察到9个月的影像学和临床改善，但随后出现肿瘤进展。 第三名局部侵袭性斜坡软骨样脊索瘤的患者接受了一种抗肿瘤疫苗（MVX-ONCO-1）。在治疗后的19个月里，该患者的影像学持续改善，但由于缺乏MVX-ONCO-1的I期临床试验结果，难以确定这种疫苗的影响。 另一份报告描述了一名转移性脊索瘤患者使用派姆单抗pembrolizumab 后，转移肿瘤的负担降低了30%以上，无进展生存期超过9个月，直至出现进展后停用派姆单抗。 这些研究表明，某些脊索瘤对免疫治疗有反应。然而，不清楚到底是什么因素促进了肿瘤对免疫治疗的反应，有可能是肿瘤遗传学、免疫微环境、肿瘤检查点抑制剂表达或其他因素。一项脊索瘤研究发现脊索瘤的PD-L1表达与肿瘤浸润性淋巴细胞 (TIL)相关，但无法据此预测肿瘤对PD-1抑制剂的反应。 他泽司他（tazemetostat）是一种EZH2抑制剂。I期临床研究显示，这种抑制剂对淋巴瘤和肉瘤具有抗肿瘤活性。一项转移性脊索瘤患者接受他泽司他治疗的II期临床试验观察到治疗的反应超过两年，特征是肿瘤浸润T淋巴细胞和免疫检查点的激活。 由于脊索瘤较为罕见，该肿瘤对免疫治疗的反应的报告仍然很少，现阶段也无法预测哪些脊索瘤会对免疫治疗有反应。但证据表明，脊索瘤与免疫系统之间存在显著的相互作用，尤其是肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）。尽管需要进一步详细研究以明确生物标志物和肿瘤微环境等作为治疗目标的可能性，但免疫治疗未来可能对某些特定类型的脊索瘤产生巨大影响。 参考文献： Traylor, J.I.; Pernik, M.N.;Plitt, A.R.; Lim, M.; Garzon-Muvdi, T. Immunotherapy for Chordoma and Chondrosarcoma: Current Evidence. Cancers 2021, 13, 2408. https:// doi.org/10.3390/cancers13102408   |
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