SA Rosenberg 终止mRNA 疫苗临床试验

宋社吾 2020-05-09

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《NEO说》新生抗原半月刊 VOL 11

本期概览

1.SA. Rosenberg 终止新生抗原 mRNA临床试验

2.NMPA规范生物制品注册分类

3.新生抗原促进胰腺癌进展

4.2020 Q1新生抗原领域国外公司要闻

1.Steven Rosenberg终止新生抗原临床试验

4月24日，Clinical Trials更新显示，美国国立癌症研究所（NCI）终止了基于新生抗原的mRNA肿瘤疫苗的临床试验。

该临床研究编号NCT03480152，全称为“评估基于mRNA的新生抗原个性化癌症疫苗安全性和免疫原性的I/II期试验”，由美国国立癌症研究院（NCI）于2018年3月29日发起，原计划入组5名患者，信息显示于2019年11月25日完成临床研究。值得关注的是，该研究的发起人是的享誉肿瘤治疗领域的免疫泰斗Steven Rosenberg博士，疫苗的生产方则是在COVID-19疫情发生后，快速反应进行mRNA疫苗研发的Moderna公司。

作为I/II期临床试验，该研究的主要目的是验证mRNA疫苗是否安全，以及是否可以使转移性黑色素瘤缩小，主要招募18-70岁转移性黑色素瘤或上皮癌的患者。

临床试验方案流程设计如下：

1.患者接受肿瘤手术切除，随后进行WES和RNA测序鉴定表达的突变，准备细胞和制定治疗方案；

2.通过高通量免疫学方法，使用覆盖所有突变表位的长肽和串联小基因，从TIL中鉴定出免疫原性新生抗原；

3.根据WES和RNA测序将选择15种预测的新生抗原；

4.由ModernaTX，Inc.生产和提供mRNA疫苗；

5.患者接受含免疫原性的mRNA疫苗；mRNA疫苗将每2周一次，通过肌肉注射（IM）4个周期为一疗程。患者可以接受第二个疗程，总共八个周期；

6.每两周随访一次，持续监测患者血液循环中新抗原特异性T细胞的数量和质量。

主要纳入标准：

1.转移性黑色素瘤，胃肠道或泌尿生殖道癌，且至少有一个可切除的病灶。只有患有转移性胃肠道癌的患者才有资格参加研究的第一阶段。患有转移性黑色素瘤，胃肠道或泌尿生殖道癌的患者将有资格参加研究的II期部分。

2.直径小于1厘米且无症状的3个或更少的脑转移患者是合格的。

3.至少采用一线标准护理治疗或已证明有效的二线治疗进行先前治疗，包括：转移性黑色素瘤患者：接受检查点抑制剂作为一线治疗等；

主要结果指标:

1.对治疗有临床反应（完全缓解部分缓解）的参与者人数[时间范围：最多12个月]

——4名接受治疗的患者出现疾病进展（此可能为导致临床试验终止的重要原因）

2.可能与治疗有关的非严重不良事件的数量[时间范围：在治疗期间以及首次随访评估后（最多第二次随访评估）最多30天]
——接受0.39mg剂量的2名出现恶心、呕吐的不良反应事件；

次要成果指标：

抗原特异性T细胞的数量和质量增加的参与者数量[时间范围：上次疫苗接种后约2周]

——4名受试者的特异性T细胞数量和质量均增加；

其他成果指标：

1.不论归因如何，均具有非严重不良事件的参与者人数[时间范围：签署日期为研究结束之日的治疗同意书，大约11个月零4天。]

2.剂量限制毒性数（DLT）[时间范围：首次接种后最多21天]

3.最大耐受剂量（MTD） [时间范围：首次接种后最多21天]

——没有参与者在这项研究中经历严重的不良事件，也没有进行II期研究和MTD研究；

该临床研究完整的试验方案设计和数据分析资料在公众号内

回复“NCT03480152临床试验研究报告”即可下载。

报告中提到临床试验的整个流程，包括疫苗制备过程中，从TIL收获到免疫原性表位鉴定的平均周转时间为7-14周。

2.NMPA发布生物制品注册分类征求意见稿

4月30日，国家药监局发布了7个生物制品注册及变更相关配套文件的征求意见稿，公众可于2020年5月30日前反馈意见或建议。这7个文件包括《生物制品注册分类及申报资料要求》《已上市生物制品变更事项分类及申报资料要求》《已上市生物制品药学变更研究技术指导原则》《生物制品注册受理审查指南（第一部分预防用生物制品）》《生物制品注册受理审查指南（第二部分治疗类生物制品）》《生物制品注册受理审查指南（第三部分按生物制品管理的体外诊断试剂）》以及《生物制品变更审查指南》。

生物制品注册在2020新版《药品注册管理办法》中已明确按照生物制品创新药、生物制品改良型新药、已上市生物制品（含生物类似药）等进行分类。在此次发布的《生物制品注册分类及申报资料要求（征求意见稿）》中，则对预防用生物制品（疫苗）、治疗用生物制品和按生物制品管理的体外诊断试剂进行分别的表述。生物制品按新药程序申报注册；体外诊断试剂以及肌肉注射的普通或者特异性人免疫球蛋白、人血白蛋白等按规定免做临床试验的，可以直接提出上市申请。注册分类应根据申报注册时制品所处的成熟程度进行界定，审评过程中不再更改。

治疗用生物制品按照按照《M4：人用药物注册申请通用技术文档（CTD》（以下简称CTD）撰写申报资料。同时，由于生物制品不断发展创新以及申报的阶段性，申报资料具体内容除应符合CTD格式要求外，还应符合不断更新的相关法规及技术指导原则的要求。如果认为不必提交申报资料要求的某项或某些研究，需提出支持的充分依据。

征求意见稿资料可以在公众号

回复“生物制品注册分类征求意见稿”即可下载。

3.肿瘤新生抗原促进胰腺癌疾病进展

近日，华盛顿大学的Samarth Hegde和David DeNardo等研究发现，在一般肿瘤中会促进抗癌免疫，抑制肿瘤进展的肿瘤新生抗原，到了胰腺癌中却会让肿瘤进展得更快。究其原因在于，胰腺癌中呈递抗原的DC细胞数量稀少，不能引起肿瘤免疫反应，反倒让Th17细胞分泌IL-17改造肿瘤微环境，便于肿瘤生长转移。

不过，找到了进展原因就可以有针对性的解决问题——研究人员使用Flt3L增加DC数量，不过到了晚期肿瘤中，光靠Flt3L就不够了。研究人员又使用CD40抗体增强DC功能，通过放疗充分释放肿瘤抗原。这种三联治疗成功让大多数小鼠体内的胰腺癌消退，这一研究发表在Cancer Cell上。

起初，研究人员选用了自发性胰腺癌的KPC小鼠。这种小鼠选择性敲除胰腺中的KRAS和TP53基因，在两三个月内几乎都会发展出胰腺癌。不过，KPC小鼠的肿瘤，很少发生额外的突变，缺少肿瘤新生抗原。为了让研究所用的小鼠模型跟人类患者更为相似，研究人员又向小鼠的肿瘤中引入了鸡卵清蛋白（OVA）作为肿瘤新生抗原。引入了新生抗原后，研究人员发现，在胰腺癌早期，小鼠肿瘤中浸润的淋巴细胞数量明显增多，肿瘤和周围的淋巴结里也出现了大量OVA特异性的T细胞，血液中也出现了抗OVA的抗体。引入的新生抗原产生了明显的适应性免疫反应。不过对新生抗原的免疫似乎没能抑制住肿瘤的生长，反倒让肿瘤进展的更快了。

引入了新生抗原的小鼠，上皮内瘤变区域显著增多，病变程度更高，肿瘤细胞增殖更快。相比没引入新生抗原的小鼠，引入新生抗原反倒增加了肿瘤的肝转移，缩短了小鼠生存期。研究显示，引入新生抗原后，小鼠胰腺癌里胶原沉淀增多，α-平滑肌动蛋白阳性纤维密度增加，有丝分裂相关信号上调，炎性途径激活。同时，EGFR配体和粒细胞趋化因子增多，恶性细胞中ERK、STAT3和EGFR的磷酸化水平增加。也就是说，引入的新生抗原改变了肿瘤微环境，促进了肿瘤进展和转移。研究人员又向自发性肺癌小鼠肿瘤中引入了同样的新生抗原OVA。这次的结果很符合预期，引入新生抗原让肺癌小鼠肿瘤负担减少，疾病机制放慢，抑制了肿瘤生长。接下来，研究人员又尝试对这些小鼠进行了免疫治疗。免疫检查点抑制剂，无论是PD-1单抗还是CTLA-4单抗，都对肿瘤无效。不过过继OVA特异性T细胞，再加上IL-2的辅助，却成功抑制了肿瘤生长，延长了小鼠生存期。

4.2020 Q1新生抗原领域国外公司要闻

Targovax ASA

1.与IOVaxis Therapeutics签署了一项针对TG突变RAS疫苗的许可协议和在中国的临床开发协议；

2.在间皮瘤研究中结合ONCOS-102出现了令人鼓舞的数据

3.成功完成私募，募集资金总额约为1.01亿挪威克朗（1120万美元）

4.宣布已完成抗PD1难治性黑色素瘤ONCOS-102试验的入组

Transgene

1.基于myvac®的肿瘤新生抗原疫苗 TG4050 在2020年1月入组了第一位患者；

GENOCEA

1.GEN-009和GEN-011临床研究按照计划继续推进，目前完成患者入组；

2.预计第二季度GEN-011提交IND；

3.预计GEN-009第1/2a期临床研究的B部分在第三季度展示；