慢性肾脏病合并感染的诊断与防治

     DOI：10．3877/cma．j．issn．2095-3216．2020．01．001

     作者单位：100730北京，北肾内科 国家老年医学中心 中国医学科学院老年医学研究院 

  　通信作者：毛永辉， Email：[e-mail]

　　【摘要】伴随免疫抑制药物的应用及肾小球滤过率（GFR）下降，慢性肾脏病（CKD）患者可出现固有免疫和适应性免疫缺陷，导致感染性疾病高发并成为各阶段CKD患者住院和死亡的第二大原因。肺部和血流感染是CKD患者最主要的两种感染形式。不同的免疫缺陷状态对不同病原体的易感性不尽相同，诊治成功的关键在于快速明确感染部位及微生物学诊断，尽早开始病原学治疗。本文介绍了CKD常见特殊病原体（肺孢子菌、巨细胞病毒、奴卡菌及结核分枝杆菌）感染的临床特点、诊断方法、治疗及预防策略。对于免疫抑制状态下的CKD患者，临床随访过程中注意密切监测外周血淋巴细胞计数，警惕机会性感染的发生。

　　【关键词】慢性肾脏病；感染；诊断；治疗；预防

　　 感染是慢性肾脏病（CKD）病程中的常见并发症，不仅是疾病迁延进展的重要原因，也是CKD患者仅次于心血管疾病的第二位住院和死亡原因，占CKD患者全因死亡中的35%［1-2］。CKD早期感染主要与糖皮质激素或/及免疫抑制剂的使用、免疫球蛋白和补体因子丢失、低蛋白血症水肿等因素有关；随着CKD进展特别是达到终末期肾脏病（ESRD），VitD缺乏、透析不充分、蛋白能量消耗等因素参与，导致感染高发。研究证实，eGFR下降和蛋白尿是因感染住院或死亡的独立危险因素［3］。CKD患者血流感染率是普通人群的3～4倍［4］，稳定透析的ESRD患者总感染率达100倍以上［5-6］，侵入性耐甲氧西林金黄色葡萄球菌感染和肺炎的发病率分别达到150倍和5倍［6-7］，结核病累积发病率为6.9～52.5倍［8］。因此，感染的早期预测、准确诊断、病情的合理评估对于延缓CKD进展，提高生存率、生活质量和减轻经济负担具有重要意义。

一、CKD免疫受损状态、病原体与感染类型   

鉴于多种肾脏疾病（如某些自身免疫性疾病或原发性肾小球疾病）的主要发病机制是免疫介导的损伤，包括糖皮质激素（简称激素）在内的免疫抑制治疗成为肾脏病治疗的重要手段之一。激素对不同类型的免疫细胞均有抑制作用，但反应的时间和影响程度有差异。胸腺的CD4+和CD8+双阳性细胞对激素高度敏感，易受其影响发生凋亡，其发生机制主要通过激素与胞浆糖皮质激素受体（cytosolic glucocorticoid receptor, cGR）依赖的基因转录途径起作用，起效较慢；B细胞因cGR的低亲和性而较少受累，抗体产生很大程度上不受影响。因此，长期应用低至中等剂量激素［即儿童泼尼松剂量<2 mg/(kg·d)或成人<40mg/d］主要导致细胞免疫受抑制，循环中T淋巴细胞会轻度减少，且CD4+细胞下降幅度大于CD8+T细胞［9］。大剂量冲击（甲强龙1 g静脉用药）时因通过激素与cGR依赖的非基因效应、与细胞膜糖皮质激素受体（membrane glucocorticoid receptor, mGR）结合后的生化效应和与低亲和力受体结合而发挥作用，故起效快、抑制体液免疫；同时激素对吞噬细胞的功能抑制也呈剂量依赖性。因此短期冲击存在即刻的感染风险，一旦治疗结束，这一风险会降低。此外，研究还证实CKD患者存在与GFR下降相关的多种免疫细胞数量的减少及功能障碍，从而导致感染性疾病高发［10］。

不同的免疫缺陷状态，对不同病原体的易感性不尽相同（见表1）。强有力的抗T细胞治疗导致细胞免疫异常，可能特别增加真菌（最常见曲霉菌、酵母菌、耶氏肺孢子菌等）、弓形体的感染和疱疹病毒的再激活。以B细胞为靶向的干预增加对有荚膜细菌和某些寄生虫的易感性，也可导致潜伏病毒如乙型肝炎病毒的重新激活［11］；某些免疫抑制剂可以对T细胞、B细胞、免疫系统的其他成分和宿主防御(如皮肤和粘膜完整性)产生综合作用，导致机会性和非机会性感染增加。诺卡菌属和葡萄球菌感染更常见于中性粒细胞减少或功能障碍（慢性肉芽肿病）的患者，也可见于接受糖皮质激素和/或T细胞抑制治疗的患者。 

肺部和血流感染是CKD患者最主要的两种感染形式。有报道［12］在肾病综合征并发的感染中肺部感染可达40%以上，免疫抑制治疗的2～4个月是重症肺炎的高危时期［13-14］，非移植接受免疫抑制治疗5%～12%会发生肺孢子菌病，50%在56～190 d；长期接受中至高剂量激素的患者，结核病不容忽视。由于细胞因子释放受到抑制及相关的炎症和发热反应降低，使用激素的患者可能不会显现出明显的感染症状和体征，以至于影响感染的早期识别。

二、临床感染微生物的识别   

在免疫功能受损患者感染的诊疗过程中，特异性微生物学诊断的最为重要。想要早期快速定位感染部位和识别病原体，要注意以下几点：（1）细询问多联想：患者所在区域的流行病学、个体经历；（2）取标本找证据：血培养、血巨细胞病毒DNA（cytomegalovirus-DNA, CMV-DNA）、1,3-β-D葡聚糖检测（G试验）、半乳糖甘露醇聚糖抗原检测（GM试验）、降钙素原（procalcitonin, PCT）；痰涂片、痰培养、痰抗酸染色、痰结核-PCR、痰CMV-DNA、痰肺孢子菌-DNA、痰病毒核酸；鼻拭子多种病毒（流感、副流感、腺、呼吸道合胞）核酸；（3）可疑感染部位影像学检查：B超、CT、核磁、超声心动图等；（4）有创操作有时必不可少：脓肿穿刺、支气管肺泡灌洗/经支气管活检、肺穿刺、淋巴结等。 

三、CKD常见特殊病原体感染   

1.耶氏肺孢子菌肺炎（pneumocystis jiroveci pneumonia, PCP）:肺孢子菌（pneumocystis）是呼吸道常见定植微生物，经空气途径传播，可发生人与人传播。细胞免疫受损被认为是PCP发展的重要诱因?［15］，外周CD4+细胞计数<200个/μl时，PCP发生率升高。在非HIV感染患者中，免疫抑制疗法特别是激素联合细胞毒药物是发生PCP的非常重要的危险因素［16-17］。研究显示，55%～100%HIV阴性的PCP患者使用在皮质类固醇，诊断PCP时泼尼松的日平均剂量在45 mg左右［18-19］。此外，肾功能减退也与PCP发生密切相关，推测这可能是由于GFR降低，循环中免疫抑制剂的蓄积增加了药物作用［18］。

PCP临床表现以发热、呼吸困难最常见，约50%有咳嗽，干咳为主，未及时治疗将迅速进展为ARDS甚至多器官功能障碍综合征（MODS）。早期症状不典型，部分患者仅表现为低氧血症而缺乏阳性体征。影像学改变以两肺间质性和肺泡性病变为基础。疾病早期，影像学检查可正常，依病情进展表现出磨砂玻璃型、斑片型、间质型、囊变型四种类型，不同类型的病变常同时存在［19］。近年来已出现一些轻至中度PCP病例，表现为更惰性、程度较轻的呼吸困难和咳嗽。肾小球疾病患者在PCP疗程中常合并其它病原体的双重或多重感染，这归因于免疫抑制治疗导致的防御能力下降及肺孢子菌感染使其它条件病原体（如CMV和真菌）易感性增加。肺部双重感染和机械通气是死亡的独立危险因素。

实验室检测指标中，乳酸脱氢酶（LDH）是组织损伤敏感性高而特异性较低的指标，PCP早期就开始升高［20］。β-D-葡聚糖是包括肺孢子菌在内多数真菌细胞壁的构成成分，是目前敏感性最高的血清标志物［21］，阴性者可排除PCP ［20］。G试验数值的高低可鉴别PCP的定植和感染，数值越高，感染可能性越大［19］，病程中数值下降提示病情好转 ［20］。LDH联合G试验阳性对PCP诊断的敏感度和特异度分别可达92.8%和83.9%［20］。

显微镜下找到肺孢子菌或者多聚酶链式反应（PCR）阳性为确定诊断的“金标准”。检测标本以诱导痰（induced sputum,IS）、支气管肺泡灌洗液（bronchoalceolar lavage, BAL）为主，做细胞学染色和免疫荧光染色。然而，在等待痰液/BAL样本的检测结果或不能取得可靠样本时推定诊断的意义尤其重要：具有PCP危险因素、存在肺炎和影像学提示性表现、G试验显著升高、LDH升高，可考虑诊断PCP。

一线药物为甲氧苄氨嘧啶/磺胺甲恶唑（TMP/SMX），肾功能正常患者的TMP-SMX剂量为15～20mg/(kg·d)（以TMP成分记），分3次或4次，疗程通常为 21 d。完成疗程后继续降低剂量的抗菌治疗来预防再次感染。中至重度PCP（不吸氧状态下，血氧分压≤70 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa)或肺泡-动脉（A-a）氧梯度≥35 mmHg，或脉搏血氧测定提示低氧血症）患者，可辅助激素以减轻炎症反应，提高生存率。用药方案：泼尼松龙40 mg/12 h，5 d后减量至40mg/d，5 d后减量至20 mg/d，再使用11 d。激素通常与抗菌素同时或者加用抗菌素72 h内使用。卡泊芬净在PCP中的治疗中几乎没有被证实有价值。

针对高危人群的预防性用药，非常有效。应用人群包括等效强的松剂量≥20 mg/d、≥1个月且同时存在其他免疫功能受损原因的患者（如某些血液系统恶性肿瘤或联合另一种免疫抑制药物，间质性肺纤维化的多发性肌炎/皮肌炎患者）［22］。用药方案：TMP-SMX1片/次，每日1次或2片/次，每周3次，直至患者不再存在PCP风险，即CD4+计数＞200/μl，至少持续6个月。

2. 巨细胞病毒（cytomegalovirus, CMV）感染:　CMV是免疫功能受损患者最常见的病毒感染，发生率与免疫抑制治疗的强度相关，因此在移植患者中更受关注。

CMV肺炎通常出现在移植后1～4个月，临床表现包括低热，呼吸急促，干咳和肺功能异常，但无特异性。影像学呈多种表现形式，包括片状或弥漫性磨玻璃状影，片状实变和/或小结节影，主要累及双侧下叶支气管血管周围和肺泡病变。疑似CMV肺炎可检测血样定量PCR和肺活检。肺组织中存在CMV包涵体和/或CMV病毒抗原（通过免疫组化或DNA）杂交发现），可确诊CMV肺炎症［23］。若无法进行肺组织取样，但临床特征相符且排除了其他病因，则可根据BAL的PCR或培养检出CMV做出推定诊断。

CMV肺炎一线治疗为静脉用更昔洛韦，诱导期（从治疗开始至症状缓解且CMV转阴）5 mg/kg，2次/d，至少3周；维持期5 mg/kg，1次/d，至少2周；需根据肾功能调整剂量。二线药物可选择膦甲酸钠，诱导期60～90 mg/kg，2次/d静滴；维持期60 mg/kg，1次/d静滴。对于难治行或重症患者，可两药联合。

现有的CMV预防策略［24］是基于肺移植患者针对CMV高危人群即除CMV D- / R-受者外的所有患者给予预防剂量更昔洛韦口服（1 000 mg 3次/d）或缬更昔洛韦口服（900 mg 1次/d），疗程6～12个月。但目前尚没有在应用免疫抑制治疗的非移植患者中预防性抗病毒治疗推荐。

3. 奴卡菌感染:奴卡菌属革兰阳性放线菌，被认为是一种条件致病菌，能够引起机体局部或全身性化脓性疾病，细胞介导免疫对于控制诺卡菌感染至关重要［25］。近年来随着激素及免疫抑制剂在临床应用越来越广泛，检出率也明显提高。大剂量激素、CD4+T淋巴细胞减少、恶性肿瘤、器官/造血干细胞移植等是感染危险因素。往往发生于免疫抑制治疗3个月以内，肺是常见受累部位，也可播散至几乎任何器官（尤其是中枢神经系统），即使给予适当的治疗仍有复发或进展的趋势。

临床上表现为亚急性或急性病程，高热、咳嗽、咯脓痰，症状缺乏特异性。影像学多种形态，空洞、结节、斑片影、磨玻璃影最常见。皮肤感染多为皮肤脓肿或蜂窝组织炎，容易发生全身播散。实验室检查无特异性，急性期亚急性期可有白细胞、中性粒细胞、CRP升高，但PCT升高不明显，有助于与其它化脓性细菌鉴别［26］。确诊有赖于组织或体液分泌液培养，生长缓慢，需氧，多需5～7 d，有时4～6周。根据病情严重程度把部分肺部疾病病例、所有的播散性或CNS疾病病例、以及免疫功能受损患者中累及范围超过1个部位的感染病例归为严重感染病例。

治疗上对抗菌药物的选择均基于累积的回顾性经验［27］及体外抗菌活性谱，一线药物为复方磺胺甲恶唑（TMP/SMX）。此外，体外药敏试验和疾病的动物模型也证实其它许多抗生素具有抗诺卡菌的活性，如阿米卡星、碳青霉烯类、第三代头孢菌素类、米诺环素、超广谱氟奎诺酮类（如莫西沙星）等。对于严重感染者，一般需要TMP/SMX与其他1～2种药物静脉联合治疗。严重疾病的最佳抗菌治疗持续时间未确定，但由于疾病具有复发的特性，故最推荐长疗程治疗12个月以上。

4．结核分枝杆菌（mycobacterium tuberculosis, MTB）感染:CKD患者MTB感染有以下特点：①结核潜伏感染（latent tuberculosisinfection，LTBI）转为活动性结核的风险明显高于普通人［28］；②活动性结核的临床表现可能不典型，肺外结核的发病率高达60%~80%［29］，结核中毒症状常常被ESRD所致的疲劳、营养不良等非特异症状所掩盖；③病死率高，文献报道尿毒症患者TB的死亡率高达17% ~75%［29］。上述特点对给早期诊断和治疗提出了挑战。    

荟萃分析显示γ干扰素释放实验（interferon gamma release assay, IGRA）在诊断ESRD患者LTBI方面较结核菌素皮肤实验（tuberculin skin test, TST）更有价值［30-31］。T细胞斑点试验（T-spot试验）是IGRA中的一种，阳性提示体内存在MTB特异的效应T细胞，斑点数值与感染的状态有一定关系［32］。但其存在一定局限性：（1）免疫抑制导致T细胞反应低下状态、肺外结核可能出现假阴性；（2）斑点数分布在活动性结核病和LTBI两组人群间有较大范围的重叠［33］，没有确定的界值来对区分此两组人群，仍要需结合临床表现和影像学表现进行判定。

其他辅助检查需根据患者相应临床表现进行：痰液（深部痰/诱导痰）、支气管肺泡灌洗液、各种体液（胸水、腹水）、组织标本（淋巴结、腹膜等）、抗酸染色、培养和药敏实验。

CKD患者活动性结核病的治疗，一方面抗结核药物药代动力学受肾功能状况和透析清除的影响，另一方面随着GFR下降、药物蓄积的副作用增加，治疗方案( 药物种类、药物剂量、给药间隔、疗程等)可遵照NICE和WHO指南，由呼吸科、感染科、肾内科多学科会诊共同商定。根据肾功能调整抗结核药物的剂量（见表2）。

尽管美国等指南建议对有免疫抑制状态的LTBI患者给予适当的治疗以预防进展为活动性结核病［34］。但也有研究显示，预防性治疗无法保护受试者免于MTB的外源感染［35］，这也是预防性治疗在结核高负担国家效果不佳的原因我们自己的观察数据［36］提示免疫抑制后的结核感染更可能为重新感染，基线SFC较高水平的患者免疫抑制过程中斑点数的变化在应用与不应用预防性治疗两组中无显著性差异。此外，我国结核感染的现状是耐药结核病传播严重［37］，造成大量多耐药LTBI人群，增加了预防性治疗的难度和失败风险。

四、结语

CKD患者存在多种机制导致的免疫功能受损，因而感染性疾病高发并成为住院和死亡的主要原因。CKD患者应用免疫抑制治疗时感染临床表现往往不典型，临床随访过程中应注意密切监测外周血淋巴细胞计数，警惕机会性感染的发生。CKD合并感染诊治成功的关键在于早期病原学诊断及尽早开始的病原学治疗。经验性治疗应基于可用资料（流行病学史、痰液革兰染色、特殊染色、既往微生物学数据、既往抗微生物药物疗程）开展。降低总体免疫抑制水平对于最终的成功治疗可能与抗微生物治疗一样重要。

参考文献（略）

毛永辉, 王海涛. 慢性肾脏病合并感染的诊断与防治［J/CD］.中华肾病研究电子杂志,2020，9(1)：1-5.