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肺真菌病是最常见的深部真菌病。近年来由于广谱抗生素、糖皮质激素、细胞毒药物及免疫抑制剂的广泛使用，器官移植的开展,以及免疫缺陷病如艾滋病的增多等,肺真菌病有增多的趋势。 真菌多在土壤中生长,孢子飞扬于空气中，被吸人到肺部可引起肺真菌病(外源性)。有些真菌为寄生菌,当机体免疫力下降时可引起感染。体内其他部位真菌感染亦可经淋巴或血液到肺部,为继发性肺真菌病。 病理改变有过敏、化脓性炎症或形成慢性肉芽肿。X线影像表现无特征性,可为支气管肺炎.大叶性肺炎、单发或多发结节,乃至肿块状阴影和空洞。由于肺真菌病临床表现无特异性，诊断时必须综合考虑宿主因素、临床特征、微生物学检查和组织病理学资料,病理学诊断仍是肺真菌病的金标准。 (一)肺念珠菌病 肺念珠菌病又称支气管肺念珠菌病，是由白念珠菌或其他念珠菌所引起的急性、亚急性或慢性下呼吸道真菌病。念珠菌有黏附黏膜组织的特性,其中白念珠菌对组织的黏附力尤强,故其致病力较其他念珠菌更强。念珠菌被吞噬后,在巨噬细胞内仍可长出芽管,穿破细胞膜并损伤巨噬细胞。念珠菌尚可产生致病性强的水溶性毒素,引起休克。近年非白念珠菌(如热带念珠菌、光滑念珠菌、克柔念珠菌等)感染有升高的趋势,可能与抗真菌药广泛应用有关。 肺念珠菌病临床可分为两种类型,亦是病程发展中的两个阶段。 1.支气管炎型 表现为阵发性刺激性咳嗽,咳多量似白泡沫塑料状稀痰,偶带血丝,随病情进展,痰稠如糨糊状。憋喘、气短，尤以夜间为甚。乏力、盗汗,多无发热。X线影像仅示两肺中下野纹理增粗。 2.肺炎型 表现为畏寒、高热,咳白色泡沫黏痰，有酵臭味,痰或呈胶冻状,有时咯血,临床酷似急性细菌性肺炎。胸部x线检查显示双下肺纹理增多,有纤维条索影,伴散在的大小不等、形状不-的结节状阴影，呈支气管肺炎表现;或融合的均匀大片浸润，自肺门向周边扩展,可形成空洞。多为双肺或多肺叶病变,但肺尖较少受累。偶可并发胸膜炎。 诊断肺念珠菌病,要求合格的痰或支气管分泌物标本2次显微镜检酵母假菌丝或菌丝阳性以及真菌培养有念珠菌生长且两次培养为同一菌种(血行播散者除外)。另外，血清1 ,3-β-D-葡I聚糖抗原检测(G试验)连续2次阳性。但确诊仍需组织病理学的依据。 轻症患者在消除诱因后,病情常能逐渐好转,病情严重者则应及时应用抗真菌药物。氟康唑、伊曲康唑、伏立康唑和泊沙康唑均有效果。氟康唑每日200mg,首剂加倍,病情重者可用400mg/d,甚或更高剂量,6 ~ 12mg/(kg.d)。两性霉素B亦可用于重症病例,0.5 ~ 1.0mg/(kg . d) ,但毒性反应较大。棘白菌素类抗真菌药如卡泊芬净、米卡芬净等对念珠菌也有效。临床上应根据患者的状态和真菌药敏结果选用。 (二)肺曲霉病 肺曲霉病可由多种曲霉引起,烟曲霉为主要致病原。该霉常定植在上呼吸道,患者免疫力的高低对临床曲霉病的类型有明显的影响,如免疫力正常,可发生变应性支气管肺曲霉病和曲霉相关的过敏性肺炎，免疫力极度低下时，可致侵袭性肺曲霉病。曲霉属广泛存在于自然界,空气中到处有其孢子,在秋冬及阴雨季节,储藏的谷草发热霉变时更多。吸入曲霉孢子不一定致病,如大量吸人可能引起急性气管-支气管炎或肺炎。曲霉的内毒素使组织坏死,病灶可为浸润性实变、空洞、支气管炎或粟粒状弥漫性病变。 肺曲霉病的确诊有赖于组织培养(病变器官活检标本)及组织病理学检查,镜检可见锐角分支分隔无色素沉着的菌丝,直径约2 ~ 4μm;无菌组织或体液培养有曲霉属生长。如呼吸道标本(痰液、支气管肺泡灌洗液和支气管毛刷)镜检真菌成分显示为霉或培养阳性,或肺、脑、鼻窦CT或X线检查有特征性改变,患者为免疫抑制宿主应怀疑曲霉病。免疫抑制宿主侵袭性肺曲霉病其支气管肺泡灌洗液涂片、培养和(或)抗原测定有很好的特异性和阳性预测值。用曲霉浸出液作抗原皮试，变应性患者有速发型反应,表明有IgE抗体存在;对曲霉过敏者血清IgE可明显升高。血、尿、脑脊液及肺泡灌洗液曲霉半乳甘露聚糖测定(GM试验)和PCR测定血中曲霉DNA对本病诊断亦有帮助,动态观察其变化对诊断更有价值。 临床上肺曲霉病可分五种类型: 1.侵袭性肺曲霉病 是最常 见的类型,肺组织破坏严重，治疗困难,病死率高。侵袭性肺曲霉病多为局限性肉芽肿或广泛化脓性肺炎，伴脓肿形成。病灶呈急性凝固性坏死,伴坏死性血管炎、血栓及霉栓,甚至累及胸膜。症状以干咳、胸痛常见,部分患者有咯血,病变广泛时出现气急和呼吸困难,甚至呼吸衰竭。影像学特征性表现为X线胸片示以胸膜为基底的多发的楔形、结节、肿块阴影或空洞;有些患者典型的胸部CT表现早期为晕轮征(halosign),即肺结节影(水肿或出血)周围环绕有低密度影(缺血),后期为新月体征(crescentsign)。部分患者可有中枢神经系统感染,出现中枢神经系统的症状和体征。 2.气管支气管曲霉病 病变主要 局限于大气道,支气管镜检查可见气道壁假膜溃疡结节等。常见症状为频繁咳嗽胸痛、发热和咯血。本病需经支气管镜确诊。 3.慢性坏死性肺曲霉病(CNPA)亦称半 侵袭性(semi-invasive)肺曲霉病,曲霉直接侵袭肺实质,是一-种亚急性或非血管侵袭性病变。患者表现为肺部空洞性病变，长期呼吸道症状和血清抗曲霉属抗体阳性。未治疗患者1年生存率仅50%。 4.曲霉肿 又 称曲菌球,常继发于支气管囊肿、支气管扩张、肺脓肿和肺结核空洞。系曲霉在慢性肺部疾病原有的空腔内繁殖、蓄积，与纤维蛋白、黏液及细胞碎屑凝聚成曲霉肿。曲霉肿一般不侵犯组织,但可发展成侵袭性肺曲霉病。可有刺激性咳嗽,常反复略血,甚至发生威胁生命的大咯血。因为曲霉肿和支气管多不相通,故痰量不多,痰中亦难以发现曲霉。X线胸片或CT片显示在原有的慢性空洞内有--团球影,可随体位改变而在空腔内移动。 5.变应性支气管肺曲霉病( ABPA) 多 由烟曲霉引起的气道高反应性疾病。对曲霉过敏者吸人大量孢子后,阻塞小支气管,引起短暂的肺不张和喘息的发作，亦可引起肺部反复游走性浸润。患者喘息、畏寒、发热、乏力、刺激性咳嗽、咳棕黄色脓痰,偶带血。痰中有大量嗜酸粒细胞及曲霉丝,烟曲霉培养阳性。哮喘发作为其突出的临床表现,一般解痉平喘药难以奏效。外周血嗜酸粒细胞增多,血清IgE>1000IU/ml,曲霉速发性皮肤反应阳性,血清烟曲霉IgG抗体阳性,血清曲霉特异性IgE阳性。胸片或CT显示中央性支气管扩张(肺野内侧2/3的支气管)和一过性肺浸润,表现为上叶一过性实变或不张,磨玻璃阴影伴马赛克征,黏液嵌塞,可发生于双侧。 侵袭性肺曲霉病、气管支气管曲霉病和慢性坏死性肺曲霉病的治疗首选伏立康唑,首日剂量6mg/kg,随后4mg/kg,每12小时1次;病情好转后可转为口服,200mg每12小时1次。疗程至少6~12周。以往两性霉素B被视为治疗真菌的金标准，由于新的抗真菌药的出现，目前已不作为首选,但其具有价廉、疗效好的优点。首次宜从小剂量开始,每日0. 1mg/kg溶于5%葡萄糖溶液中缓慢避光静滴,逐日增加5~ 10mg,尽快尽可能给予最大耐受剂量(1 ~1.5mg/(kg. d)) ,然后维持治疗。目前对疗程、总剂量还没有统-的意见，可根据患者病情的程度、对治疗的反应、基础疾病或免疫状态个体化给予。滴液中加适量肝素有助于防止血栓性静脉炎。主要不良反应为畏寒、发热、心慌、腰痛及肝肾功能损害等。但用药过程中出现中度肾功能损害并非停药的指征。两性霉素B脂质复合体,其肾毒性较小，主要适合已有肾功能损害或用两性霉素B后出现肾毒性的患者,剂量5mg/(kg. d)。还可选用卡泊芬净和米卡芬净等棘白菌素类药物。 曲霉肿的治疗主要预防威胁生命的大略血,如条件许可应行手术治疗。支气管动脉栓塞可用于大咯血的治疗。支气管内和脓腔内注入抗真菌药或口服伊曲康唑可能有效。 急性ABPA的治疗首选糖皮质激素,开始可用泼尼松0. 5mg/(kg. d),2周后改为隔日1次。慢性ABPA糖皮质激素剂量7.5 ~ 10mg/d。疗程根据情况决定,一般需3个月或更长。抗真菌治疗可选用伊曲康唑,200mg/d,口服,疗程大于16周。伏立康唑和泊沙康唑也有效。可酌情使用β2-受体激动剂或吸人糖皮质激素。 (三)肺隐球菌病 肺隐球菌病由吸入环境中的新生隐球菌引起。多发于免疫抑制宿主，如艾滋病患者;约20%发生在免疫功能正常的健康人。 新生隐球菌属于酵母菌,广泛存在于自然界。酵母细胞直径4~6μm,根据英膜多糖的抗原性,可分成A、B、C、D四个血清型,不同血清型所致感染呈现-定的地域性差异,我国以A型居多。感染途径为呼吸道吸人,新生隐球菌随气溶胶吸人肺部后可被中性粒细胞、自然杀伤细胞和肺泡巨噬细胞清除。如吸入菌量大,超过机体的防御功能可发病,在肺组织内形成肉芽肿结节或肿块,可为单个或多个,直径约1~8cm,多数在胸膜下,常误诊为肺结核或肺癌。镜下可见肉芽肿内有隐球菌和巨噬细胞。有时巨噬细胞排列在病灶周围甚似结核结节。 临床症状轻重不. ,可毫无症状。轻者可有发热,干咳,偶有少量咯血,乏力,体重减轻。重症患者有气急和低氧血症。影像学特征为胸膜下结节或团块,单发或多发,边缘光整,常有空洞形成,洞壁比较光滑,早期也可表现结节或团块影中低密度区,也可表现为肺炎样阴影。 诊断需要组织学和微生物学证据,如经皮肺活检。合并脑膜炎者脑脊液墨汁染色涂片镜检发现隐球菌有助于诊断。血清、脑脊液、肺泡灌洗液和胸腔积液的隐球菌抗原检测对诊断也有帮助。 治疗上可选用氟康唑、伊曲康唑或两性霉素B。对免疫功能正常的无症状者,可临床观察随访或口服氟康唑200 ~ 400mg/d,疗程3~6个月;有症状的患者疗程6~12个月,重症患者尤其是合并隐球菌脑膜炎者可联合两种抗真菌药物治疗,如两性霉素B联合5-氟胞嘧啶治疗。 (四)肺孢子菌肺炎 肺孢子菌肺炎( PCP)是机会性感染疾病。肺孢子菌( PC)是在哺乳动物和人的呼吸道发现的单细胞真菌属,以往称为卡氏肺囊虫(PC),上世纪80年代基因组序列分析结果显示其应归属于真菌。2002 年重新命名为伊氏肺孢子菌。 PC有3种结构形态,即滋养体、包囊和子孢子(囊内体)。PC可寄生于多种动物,如鼠、犬、猫、兔、羊、猪、马、猴等体内,也可寄生于健康人体。它广泛分布于自然界,如土壤、水等。PC的不同株型存在宿主特异性,伊氏肺孢子菌是感染人类特异的病原体,其包囊壁薄、圆形,大小5~8μm。PCP是免疫功能低下患者最常见最严重的机会性感染疾病。 PCP的感染途径为空气传播和体内潜伏状态肺孢子菌的激活。在肺内繁殖并逐渐充满整个肺泡腔,并引起肺泡上皮细胞空泡化，脱落。肺间质充血水肿、肺泡间隔增宽。间质中淋巴细胞、巨噬细胞和浆细胞浸润，亦可见中性粒细胞和嗜酸粒细胞。 PCP潜伏期一般为2周，而艾滋病患者潜伏期约4周左右。发病无性别和季节差异。在不同个体及疾病的不同病程,PCP临床表现差异甚大。 1.流行型或经典型主要 见于早产儿、营养不良儿，年龄多在2~6个月之间，可在育婴机构内流行。起病常隐匿,进展缓慢。初期大多有拒睡、食欲下降、腹泻、低热,体重减轻,逐渐出现干咳气急,并呈进行性加重,发生呼吸困难、鼻翼扇动和发绀。有时可发生脾大。病程一般持续3~8周，如不及时治疗,可死于呼吸衰竭,病死率为20% ~ 50%。 2.散发型或现代型 多见于免疫缺陷者,偶见于健康者。化疗或器官移植患者并发PCP时病情进展迅速,而艾滋病患者并发PCP时的进展较缓慢。初期表现有食欲不振、体重减轻。继而出现干咳发热、发绀、呼吸困难,很快发生呼吸窘迫,未及时发现和治疗的患者其病死率高达70%~100%。 PCP患者常表现症状和体征分离现象,即症状虽重,体征常缺如。少数患者可有数次复发，尤其在艾滋病患者中更为常见。 外周血白细胞升高,部分患者减少,嗜酸粒细胞增加,淋巴细胞绝对值减少。动脉血气示低氧血症和呼吸性碱中毒。乳酸脱氢酶明显升高。肺功能潮气量、肺总量和弥散量降低。 胸部X线检查早期典型改变为弥漫性肺泡和间质浸润性阴影，表现为双侧肺门周围弥漫性渗出,呈网状和小结节状影,然后迅速进展成双侧肺门的蝶状影,呈肺实变,可见支气管充气征。 病原学检查可用痰或诱导痰标本,经支气管镜刷检、肺活检和肺泡灌洗,经皮肺穿刺和开胸肺活检等标本染色观察包囊壁、子孢子。 除了对症治疗和基础病治疗之外,主要是病原治疗。首选复方磺胺甲嚦唑(TMP-SMZ),TMP 15 ~ 20mg/(kg. d)或SMZ 75 ~ 100mg/(kg. d),分3 ~4次口服或静脉滴注,疗程2~3周;如对TMPSMZ耐药或不耐受,也可选用氨苯砜、克林霉素+伯氨喹、甲氧苄啶+氨苯砜、阿托伐醌等。棘白菌素类抗真菌药如卡泊芬净等对PCP也有良好的疗效。此外,糖皮质激素可抑制PCP的炎症反应,降低病死率,对于PaO2≤70mmHg者,应尽早使用泼尼松40mg,每日2次口服,连续5天,随后40mg/d,连续5天,然后20mg/d直至停用。临床对高危人群可预防性化学治疗。 |
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