真菌性肺病临床上并不少见，它的诊断与治疗经常给临床医生带来一定的挑战，本文就呼吸科常见真菌性肺病的诊断与治疗进行介绍，包括曲霉病、隐球菌病、毛霉病、念珠菌病。肺曲霉病根据患者免疫状态不同，可表现不同疾病分型，常见的类型包括变应性支气管肺曲霉病、慢性肺曲霉病和侵袭性肺曲霉病。❖变应性支气管肺曲霉病（allergic bronchopulmonary aspergillosis，ABPA）
我国发布的变应性支气管肺曲霉病诊治专家共识（2022 年修订版）推荐的诊断标准如下：
1. 相关疾病：（1）哮喘，特别是难治性哮喘或重症哮喘；（2）其他疾病：支气管扩张症、慢阻肺、肺囊性纤维化等；2. 必需条件：同时具备：（1）血清烟曲霉 sIgE 水平升高（> 0.35 kUA/L）或烟曲霉皮肤试验速发反应阳性；（2）血清总 IgE 水平升高，通常 > 1000 U/mL，但如果满足其他条件，≤ 1000 U/mL 也可考虑诊断；3. 其他条件：（1）外周血嗜酸性粒细胞 >0.5×109个/L；使用激素者可正常，以往的检查结果可作为诊断条件；（2）影像学表现与 ABPA 一致的肺部阴影（可为一过性病变或持久性病变）；（3）血清烟曲霉 sIgG 抗体升高。须具备第 1 项、第 2 项和第 3 项中的至少 2 条方可诊断 ABPA[1]。全身性糖皮质激素目前被认为是急性 ABPA 的主要治疗方法。对于病情处于活动期（包括复发）患者给予泼尼松治疗，起始剂量推荐为 0.5 mg/kg，1 次/d，2 周；继以 0.25 mg/kg，1 次/d，4~6 周；然后酌情减量，建议每 2 周减 5~10 mg，可隔日给药 [2,3]。
全身激素减量至 ≤ 10 mg/d（泼尼松当量）时联合使用 ICS 可能有助于哮喘症状的控制，并减少全身激素用量。
对于具有中心性支气管扩张患者的初始治疗，口服激素依赖或激素治疗后复发的患者，建议使用抗真菌治疗 [1]；首选伊曲康唑，备选为伏立康唑 [4]。
伊曲康唑：成年患者伊曲康唑常规用量为 200 mg/次，口服，2 次/d，疗程 4~6 个月；如需继续用药，可考虑减至 200 mg/次，1 次/d，4~6 个月；伏立康唑：200 mg/次，口服，1 次/12 h（体重 ≥ 40 kg），或 100 mg/次，口服，1 次/12 h（体重 < 40 kg）；疗程同伊曲康唑。建议用药期间注意监测肝功能；应用伊曲康唑、伏立康唑无效或无法耐受者，亦可试用泊沙康唑，有研究证明，泊沙康唑可有效治疗 ABPA[5]。对于激素依赖性或长期激素治疗有禁忌的患者可考虑使用。奥马珠单抗的治疗剂量需根据基线血清总 IgE 和体重，利用剂量表来确定给药剂量和给药频率（每 2 周或 4 周给药 1 次），最大的治疗剂量为 600 mg，每 2 周 1 次。建议治疗 16 周后综合评估疗效，有效者建议继续用药，疗程至少 12 个月。慢性肺曲霉病包括肺曲霉球、曲霉结节、慢性空洞性肺曲霉病 (chronic cavitary pulmonary aspergillosis, CCPA) 以及慢性纤维化性肺曲霉病，本文仅介绍临床常见的肺曲霉球及慢性空洞性肺曲霉病（CCPA）。诊断标准：
肺曲霉球的诊断标准是放射学证据结合微生物学证据，即放射学检查发现肺空洞中有圆形肿块，并且微生物学检查发现曲霉为致病菌，通常是痰培养阳性或血中可检测到曲霉 IgG[6]。
对于单个曲霉球且空洞大小稳定的无症状患者，可继续观察；曲霉球患者最常见症状是咯血，若条件允许，建议手术切除，若无法行手术治疗，但因症状或放射学进展或者由于免疫功能受损而需要治疗的患者，可给予抗真菌治疗。
推荐至少给予六个月的抗真菌药物治疗。伏立康唑及伊曲康唑为一线治疗方案；口服泊沙康唑为潜在的替代治疗方案。对于治疗失败或对三唑仑抗真菌药物不耐受或耐药患者，静脉注射两性霉素 B（或棘白菌素类，米卡芬净）可作为替代治疗 [6]。
1. 以下表现至少存在 3 个月：慢性肺部症状或慢性疾病或进行性放射学异常，伴有空化、胸膜增厚、腔周浸润，有时出现真菌球； 2. 曲霉 IgG 抗体升高或其他微生物学证据; 3. 没有或只有轻微的免疫功能低下，通常伴有一种或多种潜在的肺部疾病 [4]。
对于没有肺部症状、无体重下降或乏力及无肺功能严重受损或进行性下降的患者，暂可不给予抗真菌治疗，观察 3~6 个月 [4]。
对于有肺部症状或一般症状或肺功能进行性下降或影像学有进展的患者，至少给予 6 个月的抗真菌治疗。对于病情进行性进展的患者，长期甚至终生抗真菌治疗是必要的（弱推荐，低等级证据）。
三唑类药物 (特别是伊曲康唑和伏立康唑) 是慢性肺曲霉菌病抗真菌治疗的主要药物 [4,7]。与伏立康唑相比，伊曲康唑治疗耐药发生率更高 [8]。对于使用以上药物治疗失败或出现严重副作用的患者，泊沙康唑是有效的三线治疗方案（强推荐，中度等级证据）。两性霉素 B 或棘白菌素类 (如米卡芬净) 也可用于三唑类药物治疗失败的重症患者或三唑类药物耐药或有严重药物副作用的患者 [9，10]。两性霉素 B 脂质体 (3~5 mg/kg/d 静滴)；艾沙康唑：200 mg 每 8 小时，共 6 次，然后每天 200 mg；泊沙康唑 (口服混悬液:200 mg TID; 片剂: 第 1 天 BID 300 mg，然后每天 300 mg，静脉注射: 第 1 天 BID 300 mg，然后每天 300 mg；伊曲康唑混悬液：每 12 h PO 200 mg。诊断标准：根据侵袭性肺真菌病分级诊断标准，分为确诊、临床诊断、拟诊 3 级 [11]。
确诊需要具备病例组织学、细胞病理学、直接镜检来自针吸或活检的组织标本，发现真菌菌丝，并伴有相应的肺组织损害。或者从临床及影像学显示的病灶部位，通过无菌操作取的标本培养出曲霉菌。临床诊断由宿主因素、临床标准及微生物学标准 3 部分组成。
三唑类药物是大多数患者治疗侵袭性肺曲霉菌的首选药物 [4]。若不怀疑存在病原菌耐药，推荐侵袭性曲霉菌病的初始治疗采用伏立康唑，7 天后可考虑改为口服 200 mg 每天两次。
对重症患者可考虑采用伏立康唑 棘白菌素类联合治疗 [12]。若患者不能耐受伏立康唑或为避开其副作用时，可优选泊沙康唑和艾沙康唑。临床研究显示，这两种药物与伏立康唑同样有效且耐受性更好 [13,14]。
棘白菌素类抗真菌药物是一类有效的补救治疗药物，但不推荐单药常规用于初始抗真菌治疗（强推荐、中等证据）[4]。推荐剂量：卡泊芬净：第 1 日给予负荷剂量 70 mg，静脉给药，之后为 50 mg/d、静脉给药；如果疗效不足，日剂量可增至 70 mg；
米卡芬净：100-150 mg/d，静脉给药；无需负荷剂量。肺隐球菌病的诊断方法包括组织学检查、真菌培养、血清隐球菌抗原检查和影像学检查 [15]；组织学检查：在肺组织肉芽肿或胶冻样病灶中见到典型的有荚膜、窄颈、芽生但无菌丝的酵母细胞有确诊意义。
微生物学检查：若在痰液、支气管肺泡灌洗液或组织标本中观察到荚膜包被的酵母菌型，则提示肺部隐球菌感染。利用痰液或其他标本培养出隐球菌可确定诊断。
血清隐球菌抗原：隐球菌乳凝集试验可检测脑脊液、血液、胸腔积液及 BALF 等标本中的隐球菌荚膜抗原，免疫功能受损者中，有 56%~70% 为阳性 [16-18]。但对免疫功能正常者而言，抗原检测诊断肺部感染的敏感性较差；
另外，宏基因组二代测序（mNGS）可发现非常低丰度的病原菌，可用于早期发现隐球菌感染 [19]
在免疫正常患者中，无症状而肺部标本隐球菌培养阳性的必须严密观察或采用氟康唑，200~400 mg/d，治疗 3~6 个月 [15]。
有轻到中度症状的免疫正常患者或轻到中度症状的无肺部弥漫性浸润、无其他系统累及的非严重免疫抑制患者采用氟康唑 ，200~400 mg/d，治疗 6~12 个月 [15]；如果没有条件使用氟康唑或有相关禁忌证，则可选择其他药物：伊曲康唑，伏立康唑，泊沙康唑迟释片或者艾沙康唑 [20，21]。
免疫抑制伴弥散性感染或严重肺炎者治疗同隐球菌中枢神经系统感染 [15]：诱导治疗：两性霉素 B 0.5~1 mg/kg/d 联合氟胞嘧啶 100 mg/kg/d，至少 8 周；巩固治疗：氟康唑 200~400 mg/d，至少 12 周，或伊曲康唑 200~400 mg/d，至少 12 周。肺毛霉病的病原学诊断方法包括微生物学、组织病理学及分子生物学方法 [22]。微生物学诊断主要包括直接镜检及真菌培养、鉴定及体外药敏试验；组织病理学诊断：对活检组织进行组织病理学诊断是毛霉菌病确诊的重要手段。
分子生物学诊断可采集非污染组织标本、血液、脑脊液、浆膜腔积液以及 BALF 等进行 mNGS 检查。两性霉素 B 脂质制剂及脱氧胆酸盐：两性霉素 B 是初始治疗的首选药物；两性霉素 B 脂质制剂具有更好的耐受性和更少的副作用。两性霉素 B 脂质体或两性霉素 B 脂质复合物的起始剂量通常为 5 mg/(kg·d)；艾沙康唑：疗效与两性霉素 B 类似；患者已经存在肾功能不全时更推荐艾沙康唑作为首选药物 [22]；泊沙康唑静脉制剂或肠溶片也可以用于已经存在肾功能不全的毛霉病患者 [23,24]。念珠菌肺炎的诊断主要根据宿主高危因素（呼吸科侵袭性念珠菌病的主要危险因素是宿主免疫功能低下、反复使用广谱抗生素、严重中性粒细胞减少、化疗引起的粘膜炎和住院时间过长 [25]）、临床特征、病原学检查结果进行分层诊断。确诊：无菌体液或组织标本真菌培养为念珠菌和/或组织病理见侵袭性念珠菌病特征性改变 [26]。
对于有念珠菌病高危因素，病情危重患者推荐棘白菌素类药物治疗（中等级，强推荐）；
病情相对稳定、近期未使用过唑类药物或已知氟康唑敏感菌株，可予以足量氟康唑治疗（中等级，强推荐）；
如为耐药菌株，可选用伏立康唑或两性霉素 B 治疗（中等级，强推荐）；抗真菌治疗 5 天左右应进行初步疗效评估 [27,28]。
本文作者：武汉市中心医院 呼吸与危重症医学科 王亚飞 主治医师
策划：阿斯
投稿地址：wangmeichao@dxy.cn
参考文献 1. 中华医学会呼吸病学分会哮喘学组. 变应性支气管肺曲霉病诊治专家共识（2022 年修订版）. 中华结核和呼吸杂志，2022，45(12):1169-1179.2.Patterson K, Strek ME. Allergic bronchopulmonary aspergillosis[J]. Proc Am Thorac Soc, 2010, 7(3):237244.3. Agarwal R, Chakrabarti A, Shah A, et al. Allergic bronchopulmonary aspergillosis: review of literature and proposal of new diagnostic and classification criteria[J].Clin Exp Allergy, 2013, 43(8): 850873. DOI: 10.1111/ cea.12141.4.Patterson TF, Thompson GR 3rd, Denning DW, et al. Practice Guidelines for the Diagnosis and Management of Aspergillosis: 2016 Update by the Infectious Diseases Society of America. Clin Infect Dis 2016; 63:e15.Chishimba L, Niven RM, Cooley J, Denning DW. Voriconazole and posaconazole improve asthma severity in allergic bronchopulmonary aspergillosis and severe asthma with fungal sensitization. J Asthma 2012; 49:423.6.Executive summary of clinical practice guideline for the management of invasive diseases caused by Aspergillus: 2018 Update by the GEMICOMED-SEIMC/REIPI7.Denning DW, Cadranel J, Beigelman-Aubry C, et al. Chronic pulmonary aspergillosis: rationale and clinical guidelines for diagnosis and management. Eur Respir J 2016; 47:458.Bongomin F, Harris C, Hayes G, et al. Twelve-month clinical outcomes of 206 patients with chronic pulmonary aspergillosis. PLoS One 2018; 13:e01937329.Denning DW, Riniotis K, Dobrashian R, Sambatakou H. Chronic cavitary and fibrosing pulmonary and pleural aspergillosis: case series, proposed nomenclature change, and review. Clin Infect Dis 2003; 37 Suppl 3:S26510.Kohno S, Izumikawa K, Ogawa K, et al. Intravenous micafungin versus voriconazole for chronic pulmonary aspergillosis: a multicenter trial in Japan. J Infect 2010; 61:41011. 中国医师协会血液科医师分会, & 中国侵袭性真菌感染工作组. (2020). 血液病/恶性肿瘤患者侵袭性真菌病的诊断标准与治疗原则 (第六次修订版). 中华内科杂志, 59(10), 754-76312.Marr KA, Schlamm HT, Herbrecht R, et al. Combination antifungal therapy for invasive aspergillosis: a randomized trial. Ann Intern Med 2015; 162:8113.Maertens JA, Rahav G, Lee DG, et al. Posaconazole versus voriconazole for primary treatment of invasive aspergillosis: a phase 3, randomised, controlled, non-inferiority trial. Lancet 2021; 397:499.；14.Maertens JA, Raad II, Marr KA, et al. Isavuconazole versus voriconazole for primary treatment of invasive mould disease caused by Aspergillus and other filamentous fungi (SECURE): a phase 3, randomised-controlled, non-inferiority trial. Lancet 2016; 387:760.15. 温海. 隐球菌感染诊治专家共识 [J]. 中国真菌学杂志, 2010, 5(2):65-68.16.Pappas PG, Perfect JR, Cloud GA, et al. Cryptococcosis in human immunodeficiency virus-negative patients in the era of effective azole therapy. Clin Infect Dis 2001; 33:690.17.Finke R, Strobel ES, Kroepelin T, et al. Disseminated cryptococcosis in a patient with malignant lymphoma. Mycoses 1988; Suppl 1:102.18.Christoph I. Pulmonary Cryptococcus neoformans and disseminated Nocardia brasiliensis in an immunocompromised host. Case report. N C Med J 1990; 51:219.19.Ramachandran PS, Cresswell FV, Meya DB, et al. Detection of Cryptococcus DNA by metagenomic next-generation sequencing in symptomatic cryptococcal antigenemia. Clin Infect Dis 2019;68(11):1978–920.Thompson GR 3rd, Rendon A, Ribeiro Dos Santos R, et al. Isavuconazole Treatment of Cryptococcosis and Dimorphic Mycoses. Clin Infect Dis 2016; 63:35621.Perfect JR, Dismukes WE, Dromer F, et al. Clinical practice guidelines for the management of cryptococcal disease: 2010 update by the Infectious Diseases Society of America. Clin Infect Dis 2010; 50:29122. 中国医药教育协会真菌病专业委员会，中国毛霉病专家共识工作组. 中国毛霉病临床诊疗专家共识（2022）. 中华内科杂志，2023，62(00):1-9.23. Cornely OA, Robertson MN, Haider S, et al.Pharmacokinetics and safety results from the Phase 3 randomized,open-label, study of intravenous posaconazole in patients at risk of invasive fungal disease[J]. J Antimicrob Chemother, 2017, 72(12): 3406-3413.24. Cornely OA, Duarte RF, Haider S, etal. Phase 3 pharmacokinetics and safety study of a posaconazole · tablet formulation in patients at risk for invasive fungal disease[J]. J Antimicrob Chemother, 2016, 71(3):718-726.25. Krause R, Halwachs B, Thallinger GG, Klymiuk I, Gorkiewicz G, Hoenigl M, et al. Characterisation of Candida within the mycobiome/microbiome of the lower respiratory tract of ICU patients. PLoS One. 2016;11:e0155033. 12 .Rollenhagen C, Mamtani S, Ma D, Dixit R, Eszterhas S, Lee SA. The role of secretory pathways in Candida albicans pathogenesis. J Fungi. 2020;6:2626. 中国成人念珠菌病诊断与治疗专家共识组. 中国成人念珠菌病诊断与治疗专家共识. 中华内科杂志，2020，59(1):5-1727. Martin-Loeches I, Antonelli M, Cuenca-Estrella M, et al. ESICM/ESCMID task force on practical management of invasive candidiasis in critically ill patients[J]. Intensive Care Med, 2019 45(6):789-805.；28. Pappas PG, Kauffman CA, Andes DR, et al. Clinical Practice Guideline for the Management of Candidiasis: 2016 Update by the Infectious Diseases Society of America[J]. Clin Infect Dis, 2016, 62(4):e1-e50.
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