主任提问：侵袭性肺曲霉病首选抗菌药是？

侵袭性肺曲霉菌病（invasive pulmonary aspergillosis，IPA）病死率高达 30%~80%^[1]，是严重威胁人类生命健康的疾病，但 IPA 的诊断和治疗都很困难。

先简单介绍一个病例：

85 岁老年男性，因咳嗽气喘又发 1 周入院，原有慢阻肺史，长期口服强的松 20 mg/天，听诊两肺湿罗音，CT 示两肺渗出，门诊诊断为：慢性阻塞性肺病急性加重、肺炎，入院后查痰培养：烟曲霉（+）。

目前诊断 IPA，计划抗真菌治疗。那么问题来了，侵袭性肺曲霉菌病首选的抗真菌药是：

a)  氟康唑

b)  伊曲康唑

c)  伏立康唑

d)  卡泊芬净

e)  两性霉素 B

答案是 c)  ：伏立康唑。本文主要分析 IPA 的首选抗真菌治疗方案。

指南推荐

❖ 美国 2016 年 IDSA 曲霉病诊断处理实践指南 ^[2]：

推荐伏立康唑为 IPA 首选治疗（强推荐；证据质量高）。

❖ 欧洲 2017 年 ESCMID/ECMM/ERS 指南：曲霉菌病的诊断和管理 ^[3]：

推荐艾沙康唑与伏立康唑为 IPA 的一线治疗。

❖ 澳大利亚 2021 年侵袭性曲霉菌病诊治共识指南 ^[4]：

1) 伏立康唑是血液病/恶性肿瘤患者侵袭性曲霉菌病的一线治疗（对于未接受抗真菌预防性治疗的患者）（强推荐，I 级证据）；

2) 若伏立康唑无法使用，可用艾沙康唑替代，特别是对于那些严重、免疫抑制延长、同时有其它真菌感染的患者（强推荐，I 级证据）；

3) 若伏立康唑无法使用，也可用泊沙康唑替代（强推荐，I 级证据）；

4) 对于已接受唑类预防但进展为 IPA 或不能耐受伏立康唑的患者，两性霉素或可考虑（中等推荐，II 级证据）；

5) 当伏立康唑、艾沙康唑与两性霉素脂质体治疗失败后，卡泊芬净可考虑作为二线治疗或挽救治疗（弱推荐，II 级证据）。

IPA 为何首选伏立康唑？

氟康唑：对曲霉菌天然耐药，有研究回顾性分析了 475 例慢性阻塞性肺病（COPD）合并侵袭性曲霉菌病（invasive aspergillosis，IA），其实绝大多数为 IPA，发现氟康唑治疗组的死亡率是伏立康唑、卡泊芬净组的两倍（p = 0.016）^[5]。

伊曲康唑：静脉制剂可能不易获得，胶囊口服生物利度低（55%），口服液生物利用度较好（80%）^[6]，但较贵。

有负性肌力作用，说明书指出禁用于有心室功能障碍证据的患者，如充血性心力衰竭患者等。伊曲康唑还可延长 QT 以间期。

伊曲康唑在体内主要通过肝脏细胞色素 P450 酶 CYP3A4 代谢，易出现药物相互作用，特别是某些化疗药物（如环孢菌素、长春新碱等）产生严重的相互作用。

伊曲康唑不宜与 H2 受体拮抗剂、质子泵抑制剂（PPI）同时使用，因胃酸降低可减少伊曲康唑的吸收 。

目前缺乏前瞻性的 RCT 证实对 IA 的有效性，基于以上诸多原因，伊曲康唑很少推荐用于治疗急性 IPA，仅保留用于非严重的或弱侵袭性的曲霉菌病 ^[2]，如变应性支气管肺曲霉菌病（ABPA）等。

两性霉素 B：2002 年 GCAS 研究是一个随机、非盲、非劣性临床研究，比较了伏立康唑与两性霉素 B 用于治疗 IA，发现伏立康唑的治疗反应更好（53% vs 32%），12 周成活率也更高（71% vs 58%），同时发现伏立康唑的耐受性更好，副作用更少 ^[7]。

2008 年 EORTC/MSG 对侵袭性真菌病（IFD）的诊断分类进行了重新定义，将 IA 的诊断分为：确诊（proven）、临床诊断 (probable) 与拟诊（possible）三类 ^[8]。为此 2015 年学者对先前的 GCAS 研究数据进行再分析，发现对于确诊与临床诊断的 IA 组，伏立康唑的优势更明显：54.7% vs 29.9%^[9]。

2014 年有多中心研究发现，针对确诊（proven）与临床诊断 (probable) 的 IA，伏立康唑治疗组的 12 周成活率比两性霉素 B 治疗组更高（70.2% vs 54.9%，P = 0.010）^[9]。

卡泊芬净：属于棘白菌素类，对曲霉菌作用较弱，不作为首选的主要原因是目前没有强有力的比较性研究证据 ^[2]。

伏立康唑治疗 IPA 的用法用量 &  疗程

伏立康唑治疗 IPA 的常规推荐剂量是首日 6 mg/kg IV q12 h，次日开始 4 mg/kg IV q12 h，待病情稳定好转后可切换为 200~300 mg PO q12 h。

疗程主要基于病情严重性、免疫抑制的持续时间、治疗反应及影像学吸收情况等，推荐至少 6~12 周 ^[2]。严重免疫抑制患者即使临床明显缓解，仍应延长疗程，直至免疫抑制状态改善 ^[10]。

IPA 需要联合治疗吗，比如伏立康唑联合卡泊芬净等？

虽然体内外研究发现伏立康唑 + 卡泊芬净的这类联合方案是有潜在获益的，但相关证据仍不多，2016 年 IDSA 指南建议这种联合方案用于严重的，特别是恶性血液系疾病与严重持久的粒缺 IPA ^[2]。

2021 年澳大利亚指南：一线联合方案仅是弱推荐，但可考虑用于危重或怀疑对唑类耐药时 ^[4]。

一句话总结

侵袭性肺曲霉菌病首选伏立康唑治疗。

策划：超超
投稿：[e-mail]

长期征稿

丁香园呼吸时间长期征稿
诊疗经验、用药心得、病例分析等等都可以和我们分享

稿费最高可达 1000 元

投稿邮箱：[e-mail]

（↑↑↑ 点击查看详情 ↑↑↑）

参考文献

1.  Latgé J-P, Chamilos G. Aspergillus fumigatus and Aspergillosis in 2019. Clin Microbiol Rev 2019;33:e00140-18. doi: 10.1128/CMR.00140-18.

2.  Patterson TF, Thompson GR, Denning DW, Fishman JA, Hadley S, Herbrecht R, et al. Practice Guidelines for the Diagnosis and Management of Aspergillosis: 2016 Update by the Infectious Diseases Society of America. Clin Infect Dis Off Publ Infect Dis Soc Am 2016;63:e1–60. doi: 10.1093/cid/ciw326.

3.  Ullmann AJ, Aguado JM, Arikan-Akdagli S, Denning DW, Groll AH, Lagrou K, et al. Diagnosis and management of Aspergillus diseases: executive summary of the 2017 ESCMID-ECMM-ERS guideline. Clin Microbiol Infect 2018;24:e1–38. doi: 10.1016/j.cmi.2018.01.002.

4.  Douglas AP, Smibert OC, Bajel A, Halliday CL, Lavee O, McMullan B, et al. Consensus guidelines for the diagnosis and management of invasive aspergillosis, 2021. Intern Med J 2021;51 Suppl 7:143–76. doi: 10.1111/imj.15591.

5.  Patel DA, Gao X, Stephens JM, Forshag MS, Tarallo M. US hospital database analysis of invasive aspergillosis in the chronic obstructive pulmonary disease non-traditional host. J Med Econ 2011;14:227–37. doi: 10.3111/13696998.2011.564246.

6.  Grayson ML, editor. Kucers』the use of antibiotics: a clinical review of antibacterial, antifungal, antiparasitic and antiviral drugs., Seventh edition. Boca Raton: CRC Press; 2017.

7.  Herbrecht R, Denning DW, Patterson TF, Bennett JE, Greene RE, Oestmann J-W, et al. Voriconazole versus amphotericin B for primary therapy of invasive aspergillosis. N Engl J Med 2002;347:408–15. doi: 10.1056/NEJMoa020191.

8.  De Pauw B, Walsh TJ, Donnelly JP, Stevens DA, Edwards JE, Calandra T, et al. Revised definitions of invasive fungal disease from the European Organization for Research and Treatment of Cancer/Invasive Fungal Infections Cooperative Group and the National Institute of Allergy and Infectious Diseases Mycoses Study Group (EORTC/MSG) Consensus Group. Clin Infect Dis Off Publ Infect Dis Soc Am 2008;46:1813–21. doi: 10.1086/588660.

9.  Herbrecht R, Patterson TF, Slavin MA, Marchetti O, Maertens J, Johnson EM, et al. Application of the 2008 definitions for invasive fungal diseases to the trial comparing voriconazole versus amphotericin B for therapy of invasive aspergillosis: a collaborative study of the Mycoses Study Group (MSG 05) and the European Organization for Research and Treatment of Cancer Infectious Diseases Group. Clin Infect Dis Off Publ Infect Dis Soc Am 2015;60:713–20. doi: 10.1093/cid/ciu911.

10.  Ledoux M-P, Guffroy B, Nivoix Y, Simand C, Herbrecht R. Invasive Pulmonary Aspergillosis. Semin Respir Crit Care Med 2020;41:80–98. doi: 10.1055/s-0039-3401990.