精准百家谈丨汪治宇：免疫治疗的战场发生了哪些改变？

肺癌一直是免疫治疗的热门战场，近年来，非小细胞肺癌免疫治疗出现了哪些新进展？本期精准百家谈嘉宾：河北医科大学第四医院肿瘤免疫科主任医师汪治宇，将从两方面为我们讲述其前沿的研究成果。

/ 从二线到一线到局晚期治疗 /

抗PD-1/PD-L1最初是作为NSCLC二线治疗的，多个III期临床研究证实：对比多西他赛，PD1/PD-L1抑制剂单药二线治疗NSCLC能够显著延长OS。

2018年NCCN指南重新更新了临床对于免疫抑制剂的使用：

lNivolumb、Pembrolizumab、Atezolizumab三大PD-1/PD-L1抑制剂已成为二线治疗新标准，带来长期生存获益。

免疫抑制剂在从二线向一线推进的过程中，到底疗效如何？汪治宇教授从盘点了几个系列研究：

• Keynote024 vs Checkmate026

Nivolumab和Pembrolizumab都是针对免疫检查点PD-1的单抗，两者均在NSCLC二线治疗中取得了突破性进展。Keynote024研究和Checkmate026研究，旨在分析Pembro/Nivo对比化疗一线治疗PD-L1选择NSCLC。

研究结果表明，Pembro显著优于化疗，Nivo较化疗无优势，即在一线战场上，两种药物取得了截然不同的结局。

• Keynote042

在Keynote024研究的基础上，Keynote又扩展到了042研究，该研究纳入未经治疗的晚期NSCLC，无EGFR突变或ALK融合改变，且ECOG PS评分为0或1，预期寿命为3个月或更长，PD-L1 TPS为1％或更高患者。

随机分配，一组接受帕博利珠单抗200 mg q3w，最多35个周期；另一组接受铂类化疗4-6个周期。

研究总体表明，帕博利珠单抗单药治疗可以作为一线治疗来延长不伴有EGFR或ALK敏感突变的局部晚期或转移性NSCLC患者的OS。

• PACIFIC

研究入组根治性含铂cCRT（≥2个周期）后未进展的III期、局部晚期、不可切除的NSCLC患者、WHO PS为0或1或预期寿命≥12周患者，随机分组接受Durvalumab或安慰剂治疗。

研究结果显示，使用PD-L1单抗Durvalumab维持治疗，患者的无进展生存期（PFS）延长了11.2个月（16.8个月 vs 5.6个月）。PACIFIC改变了局部晚期NSCLC治疗策略。

总的来说，Nivolumab、Pembrolizumab、Atezolizumab三大PD-1/PD-L1抑制剂已成为二线治疗新标准，带来长期生存获益；然而，一线单药仍需进行优势人群选择；Durvalumab成为局晚期放化疗后巩固治疗新选择。

/ 从单药治疗到联合治疗 /

多个研究表明，免疫联合化疗已成为晚期非小细胞肺癌一线治疗的最佳选择。

为什么联合可以让更多的患者受益？传统上都认为，化疗对肿瘤患者的免疫是一种抑制状态。但现在新理念认为，化疗是对免疫治疗的补充，所以未来联合是一个趋势。

但联合治疗对于不同患者会有不同的反应，这主要是因为肿瘤的免疫分型不同，即肿瘤内CD3+ 和CD8+ T细胞的水平及分布不同。另外，联合治疗的时序也对治疗效果产生不同影响。

比如对于热肿瘤来说，前期使用抗PD-1/PD-L1，后面再联合，可能就达到令人满意的结果，但对于免疫沙漠型的肿瘤，即所谓的冷肿瘤，初期需要免疫与放化疗联合治疗，甚至是化疗或放疗优先于免疫治疗。

综上所述，不同的联合治疗方案带来的生存获益不尽相同，如何选择最佳联合方案有待进一步机制探索，未来必将走向一个更加精准化个体化的免疫联合治疗时代。