3.1. 病因及危险因素
文献描述了与药物暴露相关的肺损伤的一些危险因素。虽然病理可能有一种特殊的原因，但DILDs的发展可以通过暴露于多种毒性药物、化疗、慢性炎症性全身疾病、慢性肠道疾病和老年来预测。对于肾脏排泄的药物，肾功能障碍是DILDs的危险因素。例如博莱霉素，其中度慢性肾脏疾病患者发生肺损伤的风险明显高于肾功能正常的患者。种族特征在严重ADR发展中的影响尚不清楚。最近有研究表明，欧洲人中细胞色素P450多态性与DILDs的风险增加显著相关。据我们所知，种族因素对DILDs的影响仅在某些药物中得到验证，例如非甾体抗炎药物(NSAIDs)的肺损伤与韩国人群中特定HLA-DPB1多态性基因的表达相关。氧化应激可被认为是组织损伤发生和进展的明确危险因素，给氧可能增加活性自由基暴露。在个别情况下可能引起广泛的急性肺泡损伤，导致急性呼吸窘迫综合征(ARDS)。这一危险因素已被描述与胺碘酮和博莱霉素相关。电离辐射参与了DILD的发展。众所周知，辐射既可以是急性或亚急性损伤的原因，也可以是间质纤维化的原因；这种毒性效应被认为是胸部放疗的不可避免的后果。一些化疗药物，连同氧气的使用（已知的间质损害的原因），可能会加剧这种情况，从而放大损害。累积辐射剂量在诱导DILDs中的可能作用已被广泛研究。诸如在使用胺碘酮以及博莱霉素和紫杉醇与环磷酰胺和顺铂联合应用的小规模研究中证实，药物性间质疾病的风险与辐射量有关。对于其他药物，在文献中似乎没有具体的研究。既往的ILD可能是DILDs发展的重要危险因素，但仅对少数药物有很强的相关性。在接受吉非替尼治疗的患者中，ILDS是急性或慢性肺疾病发展的危险因素，并导致预后更差，特别是对老年和吸烟者患者。根据Sati等人的研究，与一般人群相比，在甲氨蝶呤连续治疗的患者中，DILD的发生率没有增加。雷氟米特与甲氨蝶呤联合使用和既往ILD史的患者DILD发生率增加有关，然而，该研究没有提供关于其他亚组患者的已知数据[25]。Osler在1880年描述了第一例海洛因肺损伤；多年来，观察到大量与可能与DILD相关的物质和药物，350多种不同的药物与医源性肺部疾病相关。DILD的机制，一是药物或其活性代谢物在肺部的高浓度蓄积；二是与剂量无关，是药物产生的超敏反应；免疫复合物的沉积可以引起炎症反应，累及肺实质和肺间质。根据文献，药物也可以诱导细胞内毒物的产生，从而导致慢性细胞损伤，例如胺碘酮诱导细胞脂质沉着。一些作者将DILD的病因与所涉及的药物种类进行了分类，在此我们简单的分为：抗生素、抗炎药物、生物制剂、心血管药物、抗肿瘤药物和其他。据报道，引起肺损伤最常见的抗生素是呋喃妥因、磺胺类药和柳氮磺胺吡啶。呋喃妥因是治疗尿路感染的一线药物，尤其是女性。急性、亚急性和慢性肺损伤都有报道。急性发病率相对较少，约在1/5000（首次接触后）,然而由于使用率高急性反应并不罕见。肾功能不全和高龄是危险因素。急性损伤几乎都表现为过敏，在第一次给药后一天内开始，与剂量无关，在停药后趋于缓解。慢性损伤与药物的持续使用有关，更多的表现为不可逆肺纤维化，也有表现为OP模式。磺胺嘧啶应用于炎症性肠病和类风湿性关节炎，少数会引起闭塞性细支气管炎(BO)和纤维性肺泡炎，已有死亡病例报道。氨基水杨酸属磺胺类药物，肺部不良反应较少（<5%），最常见的包括肺泡浸润，淋巴结肿大，胸腔积液；患者有血管水肿，咳嗽，喉水肿症状。各种抗炎药物已与DILDs的发展有关。青霉胺、金化合物、甲氨蝶呤和非甾体抗炎药(NSAIDs)与过敏性肺炎的发生有关，而秋水仙碱和水杨酸盐被报道为ARDS的可能原因。青霉胺已被报道会引起血管炎，肺和肾受累。阿司匹林引起普通人群支气管痉挛的比例为4%，哮喘患者则高达25%。致病机制可能与抑制环氧合酶有关，并与易感人群白三烯的产生失调有关。另外阿司匹林也与肺水肿发生有关。甲氨蝶呤（Mtx）被广泛用于治疗类风湿关节炎。Mtx的肺损伤见于约7%的慢性用药患者，在高剂量给药的情况下也可发生罕见的急性损害。肺部的基础病变和肾功能衰竭是肺损伤的危险因素。亚急性起病，多数以药物诱导的超敏反应(DIHS)为特征。Mtx最常见的肺损害类型是过敏性肺炎(HP)：主要特征为间质淋巴细胞浸润，上皮细胞增生，小肉芽肿形成，有时伴有嗜酸性粒细胞浸润。Mtx肺损害的其他表现有OP、AIP、肺纤维化和胸腔积液（图1）。
图1. Mtx引起肺损害。在下叶的水平上，多发性磨玻璃影，伴小叶间隔增厚、肺结构扭曲变形，这些征象并不常见于甲氨蝶呤毒性反应，但在文献中也有报道。因此可能会引起诊断的误差。单克隆抗体是生物制剂的一个种类。毒性报道最多的是阿仑单抗、贝伐单抗、西妥昔单抗、利妥昔单抗和曲妥珠单抗。这些药物相关的肺损害较少见。利妥昔单抗用于治疗肾小球肾炎、淋巴增殖性疾病和严重类风湿关节炎，肺损害的病例报道很少。可表现为双肺弥漫性浸润、GGO、肺泡出血和肺泡炎，多为亚急性病程，首次给药后约30天出现。组织学诊断，包括OP、HP、IPF、DAD和DIP。贝伐单抗继发的DILD也非常罕见。 贝伐单抗是一种抑制血管内皮生长因子受体活性的单克隆抗体，在治疗转移性乳腺癌、转移性直肠癌和晚期肺癌中具有重要意义。最近，报道了一例肺癌患者在贝伐单抗维持治疗期间出现了肺间质性病变。曲妥珠单抗是一种结合HER-2受体的单克隆抗体，用于治疗晚期和转移性乳腺癌。这种药物具有相对良好的耐受性，与其他抗肿瘤药物协同不良反应没有明显增加。最常见的呼吸道反应是支气管痉挛，ILD非常罕见，但有一例死亡报道。托西利单抗是一种抑制IL-6受体(sIL-6R和mIL-6R)的单克隆抗体，IL-6是由多种细胞类型产生的促炎细胞因子，包括T细胞和B细胞、单核细胞和成纤维细胞，参与各种生理过程，如T细胞活化和诱导免疫球蛋白分泌。它单独或与Mtx联合用于治疗严重、活跃和进行性类风湿关节炎，以及其他自身免疫性疾病。托西利单抗的肺部不良反应包括感染性表现和非感染性表现；在后者中发现了DILD：过敏性肺炎、间质纤维化、以及RA-ILD的加重，见HadjinicolaouAV等人的报道。 我们发现了一例托西利单抗的肺损害，其特征是HRCT图像上存在多个GGO，部分倾向于融合，胸膜下区域相对闲置（图2）。
图2. 一例疑为托西利单抗引起的肺损害。多发性GGO，部分倾向于融合，主要呈中心性分布，部分保留胸膜下区域；右下肺可见纤维性和非特异性线性病变。3.4. 抗肿瘤药物
据报道，在接受化疗的患者中，DILDs的患病率在8%到10%之间。博莱霉素是一种广泛应用的抗肿瘤药物，单独或联合应用于多种肿瘤的治疗，包括淋巴瘤、生殖细胞肿瘤和癌症。博莱霉素的DILDs发生率高达10%，明显高于其他抗肿瘤药物。急性反应引起肺泡炎，继发性激活成纤维细胞，是肺损伤发病的基本特征。慢性反应观察到胶原和透明质酸的沉积，停药后损害是部分可逆。博莱霉素肺损伤的风险与剂量相关，暴露于400IU/m2以上有16%的患者会出现肺损害。损伤通常为亚急性，呼吸道症状通常在出现在治疗之后第四周。最常见的HRCT模式是：非特异性间质肺炎(NSIP)、寻常性间质肺炎(UIP)和OP。烷基化剂是一组同类型的药物，用于治疗肿瘤和自身免疫性疾病。白消安与间质纤维化有关，在慢性治疗中有4%的发病率，相对风险随着治疗时间的延长而增加。环磷酰胺（Ctx）单剂应用时DILDs的发病率约1%。可早期发病（治疗开始后1-6个月），表现为上叶胸膜下区的网状、结节和GGO（图3），或迟发（经过几个月或几年的低剂量治疗），其特征是纤维性网状、结节和肺容积丢失。下叶通常不受影响。
图3. Ctx引起的肺损害。 在肺上叶(黑箭头)可以清楚地辨认出肺实变; 当磨玻璃影向所有肺段扩散时，也可以辨认出肺实变同时增加。肺底部受累较少，如图 a 所示。 丝裂霉素是一种由链霉菌产生的抗生素，细胞毒性药物，用于治疗几种实质肿瘤（包括膀胱、胃肠道和乳腺癌）和血液恶性肿瘤。肺损伤发生率从2%-38%不等，与累积剂量和放疗相关；丝裂霉素与间质性肺炎、毛细支气管炎和肺水肿等不同类型的肺部疾病有关。在心血管药物中，胺碘酮广泛用于治疗心律失常，是最常引起呼吸系统反应的药物；据报道，发病率在4%-6%之间，死亡率高达20%。报道了三种不同的致病机制：①两亲性阳离子的性质有关，导致溶酶体酶活性失调；②与脂质体肺动脉瘤异常反应的激活有关；③与血管紧张素原表达的诱导有关。损伤的进展可能是多因素的，并与肺实质中高浓度的胺碘酮及其活性代谢物脱甲基胺碘酮有关。肺损伤与剂量和暴露有关。 症状是可变的和非特异性的，它可以表现为咳嗽，呼吸困难，ARDS，在严重的情况下导致死亡。经典的HRCT特征是双侧分布的高密度渗出性影（肺泡及间质），而在初始阶段，往往以外周分布的GGO为主。胸膜增厚、基底网状和牵引性支气管扩张是典型的纤维化表现（图4-8）。肺高密度的渗出影与药物中碘的有关。
图4. 胺碘酮引起的肺损伤(AILT)。牵拉性支气管扩张和广泛的GGO（a-c黑色箭头）；实变病灶呈中央和外围分布。下肺的胸膜下区可见明显的蜂窝征（星号）。
图5. 另一例AILT。GGO基础上叠加网格状间隔增厚，主要分布于双侧下叶和舌叶（黑色箭头）；多发性牵拉性支气管扩张和细支气管扩张。
图6. 与图5为同一病例，停止治疗两年后的随访：基底段的扫描显示肺部实质性病灶无明显变化（黑色箭头）。
图7. 另一例AILT。弥漫性网状间质病变和GGO，多发性支气管扩张和胸膜下实变；这些形态学特征类似于继发于药物毒性的非特异性间质性肺炎(NSIP)模式。
图8. 另一例AILT。间质性疾病与NSIP模式。呈弥漫性GGO表现（黑色箭头）另外两种广泛使用的抗心律失常药物妥卡尼和氟卡胺也有肺损害的报道。特别是，氟卡胺引起罕见的ARDS报道，和妥卡尼所致急性间质性肺炎(AIP)和肺纤维化的病例报道。血管紧张素转换酶(ACE-I)的抑制剂被广泛用作降压药物和治疗肾病；众所周知，这些药物经常导致干咳和持续咳嗽（高达35%）。然而，没有已知的间质性疾病肯定与这类药物有关。最近的证据，还表明其对辐射引起的肺纤维化具有保护作用。有散发的病例报道，特别是与可卡因有关，而类阿片较少。可卡因是一种生物碱，是一种毒品，它具有强烈的交感神经和中枢神经系统刺激作用，这是由于它能够干扰儿茶酚胺和5-羟色胺的再摄取。与可卡因毒性有关的HRCT模式包括GGO（在100%的病例中报告)(图9)；肺实变(50%)；晕征(25%)；以及光滑的间隔增厚、肺气肿、小叶中心结节和树芽征(图10）[48]；然而，由于许多可卡因滥用者也吸入大麻或烟草，很难确定哪些改变是由可卡因引起的[49]。
图9 吸入可卡因后24h，出现缺氧，咯血和呼吸困难。右上叶可见GGO、平滑间隔增厚和小叶中心结节。
图10.另一例肺可卡因毒性。右上叶可见GGO（黑色箭头)、小叶中心结节和树芽征（星号）可卡因引起的损伤可分为急性或慢性。“Crack lung”指的是出血性肺泡炎和弥漫性肺泡损伤，发生在吸入高纯度可卡因48小时内；在这些情况下，GGO和DAD的放射学特征可能在HRCT图像上得到证实。活检或尸检标本显示肺泡损伤和透明膜形成，并伴有嗜酸性粒细胞增多。偶可见可卡因吸入后数小时至数天内出现AEP报告。可卡因的慢性使用引起的肺组织病理学改变包括异物肉芽肿、支气管扩张和复发性肺泡出血。间质性肺炎与游离二氧化硅在组织细胞内积累已被报道在一名高纯度可卡因的吸入者。长期吸入可引起的复发性肺泡出血与严重的肺纤维化。在所描述的HRCT模式中包括：具有NSIP特征的间质纤维化模式，少见的UIP模式，HP、OP（过去称为BOOP）和ARDS模式。HRCT模式可以预测组织学，特别是化疗药物。重要的是要注意，成像模式往往是非特异性的，此外，不同的药物可能导致不同形式的损伤（表3，图11）。成像模式的异质性，这可能与单一药物的使用有关，已在文献中得到明确的报道。临床医生和放射科医生可能经常证实，单一药物可能与不同的毒性成像模式有关，这在“在线肺炎毒素”网站上明显可见，这是评价DILDs的一个非常有用的指南。例如，甲氨蝶呤与下列不同类别的病理过程有关：（1)间质性肺疾病；(2)急性肺损伤；(3)肺泡出血；(4)气道受累；(5)胸膜或心包受累；(6)血管病变；(7)纵隔受累(淋巴结肿大)；(8）中央-上气道受累。表3 HRCT模式与最常引起肺损伤的药物之间的关系。
图11.HRCT模式与最常导致肺损伤的药物之间的关系。另一方面，一种临床表现或病理过程可以表现为几种不同的成像模式：由嗜酸性肺炎可以通过OP或HP影像模式来表达。 不同的机制可以解释高度重叠和异质性，如遗传因素、种族、剂量、药物相互作用、氧化应激、辐射暴露（用于诊断和治疗目的）和肾功能不全（由于代谢物的排泄受损），还必须考虑肺部基础疾病的作用[15]。药物诱导的NSIP是最常见的ILD形式之一，其特点是以下叶胸膜下分布为主的GGO，有片状或弥漫性增厚的小叶内间隔；病变的分布比其他病因更均匀。UIP的特点是基底部和胸膜下广泛分布的厚壁囊腔，蜂窝影，伴弥漫性牵拉性支气管扩张[55]。OP的特征是呼吸细支气管和肺泡存在炎性浸润，片状肺实变，空气支气管造影征，没有纤维化、牵拉性支气管扩张伴蜂窝影；病变通常是外周分布为主。HP主要表现为GGO、马赛克衰减，慢性期会出现上叶为主的蜂窝和纤维化，以支气管血管周围分布为特征。在排除其他原因后，出现HP有必要考虑药物为抗原引起间质疾病的，并导致不适当的免疫反应；这种免疫反应是毛细支气管炎（伴有终末气道的病变）的原因，马赛克衰减反映了潜在闭塞性细支气管炎的空气潴留。ARDS与急性肺损伤有关，表现为两肺对称性分布的肺实变和GGO进行性加重。药物引起的超敏反应综合征是一种严重的免疫介导反应，急性或亚急性发作后可累及全身，肺损伤可表现为Loffler综合征或嗜酸性粒细胞肺炎。Loffler综合征临床表现为咳嗽、呼吸困难、发热和皮疹；影像学表现双上叶分布的肺浸润和GGO。肉芽肿性病变的存在是一种罕见的损伤形式，见于生物免疫制剂，如英夫利昔单抗和依那西普。这种模式的特点是双侧存在结节病样非坏死性肉芽肿，周围有纤维化迹象；磺胺嘧啶也有类似的表现模式。出血性肺泡炎是药物性肺损伤的一种罕见表现。组织学上，它表现为在肺泡间隙中存在血细胞，这是由于过敏反应后肺泡基底膜受损所致。正如Schwarz等人所报告的，有几种与药物引起的肺泡出血有关的病理原因：①小血管炎-也称为肺血管炎-(二苯海因、丙基硫氧嘧啶和所有反式维甲酸)，②静脉闭塞性肺病，③过敏反应，④肺上皮细胞的直接受损，产生弥漫性肺泡损伤。 在使用抗凝剂治疗期间也会发生肺泡出血。症状表现为咳嗽，咯血，呼吸困难和贫血。药物诱导的狼疮(DIL)是一种进一步的，并不罕见的全身毒性形式，可能有肺受累。它可以与许多常用药物的慢性使用有关，这些药物可以诱导自身抗体的形成，即使在无症状的患者中也是如此。症状和实验室测试结果与原始LES相似：关节疼痛，红斑，光敏性，神经和肾功能障碍，疲劳和体质症状，肺受累在大多表现为胸腔积液，双侧肺浸润和纤维化[59]。诊断DILDs并不简单，需要整合临床、实验室和影像资料。组织病理学不能区分特发性和药物相关性肺间质性病变；实验室和影像学不能单独解决诊断问题。实验室检测可以排除传染病和自身免疫性或风湿病；然而，这些数据应该谨慎解释，因为一些抗感染药物和免疫调节剂可以诱导严重的肺损伤。支气管肺泡灌洗(BAL)有诊断的价值。HP的淋巴细胞增多>50%和CD4/CD8比值降低。嗜酸性肺炎的EOS计数升高>25%[58]。呼吸功能参数的评价，如FEV1、FEV1/FVC比值和DLCO，可以帮助定义限制性或阻塞性通气功能障碍，但和特发性间质疾病有叠加。HRCT是诊断间质性疾病最敏感的影像学检查，但它应该由具有肺部疾病经验的影像医生进行评估，并采取多学科的方法，如指南所建议的那样。在复杂和不确定的背景下，对诊断有提示作用的是肺部病理学改变与药物暴露之间可能存在的因果关系；因此，调查近期和以往的药物史史非常必要的。在急性表现中，药物停用有时会改善临床结局，这对诊断的正确也是一个佐证。HRCT可用于急性损伤患者的随访评估；而在慢性病程的患者中，由于纤维化改变的不可逆性，其作用不确定。然而，DILD的诊断仍然是排除性的，其他伴随的间质疾病或传染病必须考虑在内。DILD的疗效和预后不佳：急性期应该暂停可疑损伤药物，以另一种药物替代，在今后的治疗中应避免使用可疑药物。慢性期本质上是不可逆性的肺纤维化，无论药物是否停用。在OP和HP中，激素可能在纠正症状和加速病灶吸收上发挥作用。在替代药物的选择困难时，可以考虑诱导脱敏治疗。伴随着新药物疗法的应用DILD在不断增加。HRCT的形态学模式不能代替病理，诊断应基于既往史、影像学、实验室检查等临床信息做综合判断。HRCT是早期诊断和预后观察不可或缺的工具。见原文：HRCT Patterns of Drug-Induced Interstitial Lung Diseases: A Review.Diagnostics 2020, 10, 244; doi:10.3390/diagnostics10040244 
