 近年来，随着新型抗肿瘤药物的不断涌现，抗肿瘤药物相关间质性肺病（DILD）的发病率呈逐年升高的趋势 。化疗药物、小分子靶向药物、mTOR抑制剂，ICI类药物以及近几年涌现的ADC 类药物，均可导致不同程度的间质性肺病。然而， 由于DILD临床表现多样且缺乏特异性的诊断方法，且很容易与肺部原发疾病以及肺部肿瘤进展、感染性疾病或其他系统疾病引起的肺部症状混淆，临床上对DILD的误诊和漏诊时有发生 。如处理不当，可能导致治疗暂停或中断，严重者甚至危及患者生命。因此，正确认识、鉴别并及时处理DILD极其重要。  图1. 不同类别抗肿瘤药物所致间质性肺病的发生率（%）。注：TKI：酪氨酸激酶抑制剂；mTOR：哺乳动物雷帕霉素靶蛋白；ICI：免疫检查点抑制剂；ADC：抗体药物偶联化合物。 抗肿瘤药物相关DILD可能与直接细胞不良反应作用和免疫介导损伤有关 不同类型抗肿瘤药物相关间质性肺病的疾病进程差异较大，可在用药后短时间内出现（数日到数周），也可缓慢发生（用药后数月）。DILD 缺乏特异性的临床表现，轻症患者可无明显临床症状（一般通过影像学检查发现），随着病情进展，可能出现干咳、逐渐加重的劳力性呼吸困难，有些患者可出现乏力、发热、皮疹等全身症状。DILD亦缺乏特异性体征，可能的体征包括呼吸频率增快、口唇发绀等。肺部听诊通常正常，部分患者可闻及湿性啰音或Velcro 啰音等。 抗肿瘤药物相关DILD的诊断鉴别 充分利用影像学、病理学及其他相关辅助检查手段 密切关注应用抗肿瘤药物患者的呼吸系统症状变化，如发现有可疑症状时，需尽早进行胸部CT或HRCT检查。对于可能引起DILD 的抗肿瘤药物，使用前建议行胸部CT平扫检查用以留取基线资料，后续按照常规肿瘤监测的频率进行影像学评估。此外，还需要根据临床情况对疑诊DILD患者判定是否应进行肺组织病理活检用以排除肿瘤进展。必要时还可通过其他实验室检查如血液学检查、血气分析、肺功能检查等进一步辅助判定。 通过多学科协作的方式进行全面的鉴别诊断 MDT对于DILD 的早期发现、准确诊断、全程管理及预后改善等方面均具有重要意义。当患者采用抗肿瘤药物治疗后出现新发的胸闷、气短、咳嗽或原有呼吸系统症状加重、肺部阴影持续不缓解等，且怀疑与抗肿瘤药物相关时，建议及时进行MDT联合会诊评估，以共同制定管理决策。  图2. 抗肿瘤药物相关间质性肺病诊断路径图。注：HRCT：高分辨率CT；DILD：药物引起的间质性肺病；CRP：C⁃反应蛋白；BALF：支气管肺泡灌洗液。 识别高危人群，提前做好监测预防 DILD 的非特异性危险因素包括年龄（年龄＞60岁与儿童）、吸烟史、职业暴露史、基线期存在肺部病变（尤其是间质性肺炎）、肺部手术史、呼吸功能下降、肺部放射线暴露史、肾功能损害（药物清除减少导致血药浓度升高）、美国东部肿瘤协作组体能状态评分≥２ 分、低体表面积等 。此外，抗肿瘤药物联合治疗（如联合放疗）可能增加肺不良反应的发生率。开始抗肿瘤治疗前，应进行胸部影像学与血液学检查等，排查重要的危险因素，并在用药过程中密切监测患者呼吸系统症状体征。 DILD分级管理原则及处理策略 如出现DILD，需明确DILD的分级 临床实践中常采用如下两种标准进行分级：美国临床肿瘤协会免疫治疗相关不良事件中的肺不良反应（肺炎）分级（表1）；美国国立癌症研究所通用不良事件术语第5.0版 肺炎分级（表2）。前一种分级方式主要侧重于肺部不良反应所影响肺叶的程度，后一种分级临床易用性高。 表1：美国临床肿瘤协会免疫相关不良事件肺不良反应（肺炎）分级  表2：CTCAE 5.0 版本肺炎分级  DILD分级管理原则及处理策略 DILD分级管理的总体原则一般为无症状（即G1级）患者无需停药，密切监测病情；若病情恶化或出现新的症状（即G2 级），应立即停止抗肿瘤药物，并予以激素治疗；若症状严重或危及生命（即G3~G4 级），应永久停止抗肿瘤药物，并予以激素治疗，如需要可考虑其他辅助治疗。根据抗肿瘤药物类型的不同，DILD管理方案也略有差异。 表3：不同抗肿瘤药物相关间质性肺病的分级管理  DILD治疗 糖皮质激素常用于DILD患者（尤其是中、重度DILD以及DILD急性发作时）以改善症状和促进肺损伤的修复。然而，目前关于DILD 治疗中激素的剂量和疗程尚缺乏大规模研究结果证实。 当对激素不敏感或伴有其他基础疾病限制激素使用时，可以选择其他药物进行替代治疗（免疫抑制剂或生物制剂、拮抗剂、支持治疗、抗纤维化治疗）或针对基础疾病的治疗和中医治疗。 多数轻度及中度药物相关间质性肺病患者的预后良好 ICI类药物所致间质性肺病中，超过2/3 的患者可通过停药或使用激素治疗得到缓解或治愈，对激素反应不佳的患者预后较差；TKI 类药物所致间质性肺病出现较快，但程度一般较轻，且对激素反应良好；而ADC 类药物所致间质性肺病一般在治疗半年左右发生，有部分≥G3 级间质性肺病，但整体可控。  图3：抗肿瘤药物相关间质性肺病管理流程图 总结 随着新型抗肿瘤药物不断涌现并进入临床，抗肿瘤药物相关肺损伤的发病率逐年增高。DILD的发病机制目前尚不清楚，且临床表现多样且缺乏特异性，易导致诊断或治疗不及时，甚至可能危及患者生命，需引起广大临床医师的重视。在临床工作中，对DILD 保持高度警惕，及早识别高危人群，做到早预防、早发现、早诊断、早治疗，将有助于减少DILD的发生率和致死率，改善患者预后，延长生存，进一步提高肿瘤患者的生活质量。 专家建议 目前各种新型的抗肿瘤药物在临床应用，极大地改善了患者的生存。但是，也看到有部分患者出现了相关的不良反应。尤其ICI、TKI、ADC类等药物引起的间质性肺病（DILD）在临床上日益受到重视。在乳腺癌患者使用化疗、TKI、ICI、ADC类药物后，出现相关的肺部症状，如干咳、发热、呼吸困难等，应及时HRCT检查，以排除是否有DILD。若被诊断为DILD，应按照分级管理方式进行处理，出现G2以上的情况，需要及时停药和进行激素治疗。在观察和治疗期间需严密监测肺部HRCT，及相关的实验室检查。值得注意的是，不应畏DILD如虎，早发现、早诊断、早治疗、MDT团队的管理使得DILD是可预防和可处理的。临床治疗决策制定，需要综合患者获益和风险评估，为患者选择合适的治疗方案从而给患者带来尽可能大的治疗获益。 专家介绍  厉红元 教授 外科学博士，硕士生导师，主任医师 重庆医科大学附属第一医院乳腺甲状腺外科（重庆市乳腺癌中心）主任 中国抗癌协会乳腺癌专业委员会常务委员 中国医师协会外科医师分会乳腺外科委员会常务委员 西部乳腺甲状腺专科联盟理事长 重庆抗癌协会乳腺癌专业委员会主任委员 重庆医师协会乳腺外科专委会主任委员 参考资料： [1]抗肿瘤药物相关间质性肺病诊治专家共识专家委员会. 抗肿瘤药物相关间质性肺病诊治专家共识 [J] . 中华肿瘤杂志, 2022, 44(7) : 693-702. DOI: 10.3760/cma.j.cn112152-20220412-00244. ADC Academy Online ADC学院致力于传播抗体偶联药物（Antibody Drug Conjugate）的研发历史和进程，紧跟相关治疗领域的最新进展，为相关专业人士提供学术交流的综合性平台。 |
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