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间质性肺疾病(ILD)或肺炎仍然是使用抗体-药物偶联物(ADC)治疗时发生的重要不良事件。药物性间质性肺病(DILD)占常见间质性肺病的3% ~ 5%，是临床实践中的一个重大问题。因此，随着ADC的广泛应用，制定指导和规范多学科团队(MDT)管理DILD的指南和建议至关重要。去年7月，由中国肿瘤科/呼吸内科/影像科等相关科室专家的反复研讨联合颁布了《抗肿瘤药物相关性间质性肺病诊治专家共识》[1]，让国内由MDT为主导的ADC相关ILD的诊治流程提升上了规范化和常态化的阶段。本文将带领读者全面探讨这种不良反应，旨在减轻甚至消除患者对抗肿瘤药物引发ILD的恐惧，让ADC类药物更好的服务于广泛患者群众。 何为间质性肺疾病？ 间质性肺疾病(ILD)或肺炎包括影响肺间质、小气道和/或肺泡结构的100多种肺部疾病。咳嗽、呼吸困难或发热等劳力性症状，胸部影像学表现为单侧或双侧肺浸润，气体异常转运确定的肺生理异常均为ILD的临床表现。约1 / 3的ILD病例与可识别的原因相关，如药物毒性、职业/环境暴露或结缔组织病。 药物性间质性肺疾病 药物性ILD (DILD)占常见ILD/肺炎病例的3% ~ 5%，是临床实践中的一个相关问题。在排除感染、心力衰竭、肺血管疾病和癌症进展之后，DILD或肺炎是一种排除性诊断，这给治疗医师带来了许多挑战。 根据已发表的系统综述数据，抗肿瘤药物是DILD/肺炎的首要原因，占病例的23% ~ 51%。在一项荟萃分析中，肺炎(12.4%的发病率)被报告为接受ADC的患者治疗相关死亡的主要原因[2]。引起DILD/肺炎的最常见癌症药物是抗肿瘤抗生素(7.7%)、表皮生长因子受体导向疗法(5%)、mTOR抑制剂(4% ~ 38%)和免疫检查点抑制剂(1% ~ 11.7%)。最近，一种名为抗体-药物偶联物(antibody-drug conjugate, ADC)的新型抗癌药物也观察到肺毒性的发生率，发生率范围为1% ~ 15.8%。因此，随着新型抗癌药物(如ADC)的出现和广泛使用，建立指导多学科团队(MDT)对DILD/肺炎进行规范化管理的指南和建议将变得非常重要。
抗体-药物偶联物诱导的间质性肺疾病/肺炎 抗体-药物偶联物是一类由单克隆抗体与具有生物活性的细胞毒性药物连接而成的癌症治疗药物。研发抗体-药物偶联物的目的是提高抗肿瘤药物的细胞毒性作用和靶向能力，同时降低毒性。 美国FDA目前批准用于治疗实体瘤(重点是乳腺癌、胃癌、宫颈癌、肺癌和尿路上皮癌)的6种ADC，即恩美曲妥珠单抗(T-DM1)、enfortumab vedotin (EV)、sacituzumab govitecan (SG)、曲妥珠单抗-deruxtecan (T-DXd)、tisotumab vedotin (TV)和mirvetuximab soravtansine-gynx (MIRV)。下面列举主要几例：
恩美曲妥珠单抗（T-DM1） 恩美曲妥珠单抗是FDA批准的第一种ADC药物，用于治疗既往接受过曲妥珠单抗和紫杉类药物治疗的her2阳性转移性乳腺癌(mBC)患者。FDA批准该药物是基于III期EMILIA试验[3]。TH3RESA试验是在mBC人群中对T-DM1进行的第二项III期研究，在接受过含曲妥珠单抗和含拉帕替尼的晚期乳腺癌治疗方案的人群中，评估了T-DM1与医师选择治疗(TPC)的疗效和安全性。T-DM1组≥3级不良反应发生率(32%)低于TPC组(43%)。在本试验中，在接受T-DM1治疗的403例患者中，1例(0.2%)因肺炎发生了与治疗相关的死亡[4]。Dieras等人进行的安全性分析报告，在884例T-DM1暴露患者中，有10例(1.1%)发生了与肺炎相关的ae，其中大多数为1级和2级不良事件(CTCAE)通用术语标准。本研究中仅报告了1例(0.1%)肺炎相关死亡，发生于最后一剂T-DM1给药后1个多月，曲妥珠单抗和蛋白结合型紫杉醇治疗开始后2周[5]。 Enfortumab vedotin Enfortumab vedotin是一种针对nectin-4的新型ADC, nectin-4是一种在尿路上皮癌中高表达的黏附蛋白。在一项全球性、II期、单组研究中，125例既往接受过铂类和免疫治疗的转移性尿路上皮癌患者接受EV 1.25 mg/kg治疗后，经证实的客观缓解率为44% (95% CI, 35.1% ~ 53.2%)，其中完全缓解率为12%，中位缓解持续时间为7.6个月(范围:0.95 ~ 11.301个月)。在这项关键研究中，报告了1例在安全性报告期之外发生的治疗相关ILD死亡。然而，在随后对301例既往接受过治疗的晚期尿路上皮癌患者进行的EV 1.25 mg/kg III期试验中，未报告DILD或肺炎相关ae或死亡病例[6]。 曲妥珠单抗-deruxtecan（T-DXd） 曲妥珠单抗- deruxtecan是一种新型的靶向HER2 ADC，由人源化单克隆抗人HER2抗体(酶切可裂解的肽连接子)组成。2019年12月，FDA加速批准T-DXd用于治疗既往接受过≥2种抗her2治疗方案的转移性her2阳性不可切除或mBC成人患者。FDA的批准是基于DESTINY-Breast01试验的数据。2021年1月，根据随机II期DESTINY-Gastric 01试验的结果，美国FDA批准T-DXd用于既往接受过曲妥珠单抗治疗方案的局部晚期或转移性her2阳性胃腺癌或胃食管腺癌成人患者[7-8]。 在DESTINY-Breast01和DESTINY-Gastric01试验之前，在美国8个医疗中心和日本6个中心开展了一项1期、非随机、开放标签、剂量递增和剂量扩展试验。her2阳性乳腺癌患者接受推荐的T-DXd剂量(5.4 mg/kg或6.4 mg/kg，每3周1次)扩展治疗，直至撤回知情同意、出现不可耐受的毒性或疾病进展。所有患者均有至少1次治疗中出现的AE。本研究共报道20例ILD、肺炎或机化性肺炎，其中5.4 mg/kg剂量组6例(12%)，6.4 mg/kg剂量组14例(21%)。根据获益和风险特征，5.4 mg/kg的剂量被保留为her2阳性乳腺癌患者持续开发的推荐剂量[9]。 Mirvetuximab soravtansine Mirvetuximab soravtansine是一种靶向fr α的ADC，由fr α结合抗体和微管抑制剂DM4组成，通过可裂解的连接子连接。FRα -ADC复合物在抗原结合后迅速被吸收，导致DM4的释放。DM4通过抑制微管动力学诱导强大的抗有丝分裂活性，从而引起细胞周期阻滞和凋亡。接受Mirvetuximab soravtansine治疗的患者中有10%发生了肺炎，其中1%发生了3 ~ 4级事件。在存在肺炎和肺转移的情况下，1例(0.2%)死于呼吸衰竭。在1%的肺炎患者中观察到Mirvetuximab soravtansine剂量降低，在3%的病例中观察到中断给药和永久停药[10]。
药物性间质性肺疾病-类固醇激素来帮忙 DILD/肺炎的治疗旨在抑制炎症和防止纤维化组织的形成。在治疗ILD相关事件时，可以采用中断给药、降低剂量或停止治疗的方法。治疗管理取决于疾病的严重程度。按照美国临床肿瘤学会关于免疫相关性肺炎管理的指南和作者的建议，提供了一份关于DILD/肺炎管理的综合分级指南。 对于无症状并通过肺x线检查确诊的1级DILD/肺炎患者，只有事件完全缓解后才能重新开始用药。在某些情况下，尽管有1级毒性，仍可继续使用可疑药物，但必须密切监测患者，以便在病情恶化时及时干预。然而，应停用ADC(如T-DXd)，直至疾病消退。对于合并T-DXd的DILD，可考虑在28日内进行随访胸部影像学检查，以确定恢复剂量或较长时间中断剂量。 如果在停用疑似药物的情况下ILD仍出现进展(2 ~ 4级)，则建议所有患者立即接受经验性皮质类固醇治疗。DILD治疗的基石是及时使用皮质类固醇治疗，因为肺损伤的基础机制是炎症和/或免疫过程。 重要的是要努力排除包括COVID-19在内的并发感染，由于大剂量类固醇可能会加剧持续感染，因此COVID-19也可能在放射学上被肺炎变化掩盖。就症状缓解而言，类固醇治疗的反应可在开始治疗后数天至数周内观察到。许多类型的ILD对免疫抑制抗炎疗法反应良好。 多学科团队方法也很重要 由于诊断DILD/肺炎所需或足够的独特临床特征有限，因此建议将诊断和治疗ILD的MDT方法作为DILD/肺炎患者的标准治疗。这允许整合来自不同专家的专业知识，以实现“最适合”的诊断和管理。MDT核心组应包括肿瘤科医师、肺科医师、胸部放射科医师和病理科医师。其他团队成员可以包括临床专科护士、免疫学家、呼吸治疗师、物理治疗师和营养师。 有研究学者在新加坡一所大学附属三级医院进行了一项回顾性单中心分析，研究ILD服务对ILD诊断和管理的临床影响。建立的ILD门诊和MDT的参与改善了大多数患者队列的诊断和后续管理。经ILD服务评估后，分别有62%和73%的患者在诊断和治疗方面有改善[11]。澳大利亚和英国的研究也证明了类似结论，在这些研究中，ILD MDT评估后，分别有53%和76%的患者的诊断发生了变化[12-13]。 间质性肺疾病特异性MDT讨论对ILD患者的诊断、评估和管理有直接影响。美国胸科学会(American Thoracic Society) /欧洲呼吸学会(European Respiratory Society)共识声明还建议将MDT方法作为ILD诊断的金标准，这涉及临床医师、放射科医师和病理学家之间的相互作用，因为MDT方法可以更精确地进行疾病分类、诊断、分期、预后，并更明智地应用治疗方案[14-15]。 结论 DILD/肺炎的临床表现无特异性，诊断需排除其他致病因素。医师应了解与每种肿瘤治疗药物相关的ILD/肺炎的不同风险发生率，医师和患者都必须保持高度怀疑，以确保早期发现患者的DILD/肺炎。此外，即使ADC在绝大多数情况下是安全有效的，但如果确实出现了间质性肺疾病等不良反应，其可能产生的影响仍然让人十分担心。治疗费用、时间、身体健康等方面的影响，以及家人和自己的情绪状态都会收到影响。 对于肿瘤患者来说，听取医生的建议并积极了解有关治疗药物的信息对于减轻焦虑和担忧非常重要。医生需要向患者清楚地讲解治疗药物的作用、副作用和治疗原理，并为患者提供适当的情感支持和帮助，以减少其不安和困惑。 声明：本资料中涉及的信息仅供参考，请遵从医生或其他医疗卫生专业人士的意见或指导。 本文版权归找药宝典所有，任何个人或机构转载需获得找药宝典授权，在授权范围内使用，并标注来源“找药宝典”。 |
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