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期刊来源：中华泌尿外科杂志2019,40(11):849-852 作者：陈晖 谢克基 蒋重和 黄马平 黄天海 汤平 欧汝彪 曾健文 邓向荣 李青青 刘秋玲 杨晓毅 * * 摘要 目的 探讨尿道外括约肌注射A型肉毒毒素（BTX-A）治疗男性神经源性逼尿肌活动低下（NDU）的临床疗效和安全性。 方法 采用前瞻性自身对照研究方法对2012年8月至2017年10月广东省工伤康复医院收治的男性神经损伤患者进行研究。纳入标准：年龄≥18岁；有明确神经系统疾病且病情平稳（3个月内神经损伤症状无进行性进展）；排尿困难＞6个月且符合NDU诊断标准（尿动力学检查示膀胱逼尿肌收缩力指数＜100）。排除标准：急性泌尿系感染、膀胱结石、良性前列腺增生、尿道狭窄、尿道憩室、重症肌无力、胃潴留、严重的溃疡性结肠炎患者及凝血功能障碍患者；对BTX -A或其组成成分过敏者。纳入的患者行尿道膀胱镜下BTX-A尿道外括约肌内注射。将100 U BTX-A溶解于生理盐水4 ml中，经膀胱注射针于尿道外括约肌3、6、9、12点分别注射1 ml。记录患者基线及注射后12周的膀胱残余尿量（PVR）、最大尿流率（Qmax）、排尿期膀胱逼尿肌最大压力（Pdet.max）、最大尿道闭合压（MUCP）、间歇导尿（IC）患者例数、生活质量（QOL）评分和治疗后不良事件。 结果 本研究共纳入63例患者，58例完成研究，神经系统病变分别为脑瘫2例，脑血管意外19例，脊髓损伤37例。年龄19～42岁，平均28.6岁。体重53～73 kg，平均63.6 kg。病程0.5～21.0年，平均2.2年。所有患者均需行清洁间歇导尿。BTX-A注射术前与术后12周的PVR（280.11 ml与56.68 ml，P＜0.001），Qmax（3.28 ml/s与6.74 ml/s，P=0.019），Pdet.max［30.01 cmH2O（1 cmH2O=0.098 kPa）与23.95 cmH2O，P=0.042］，MUCP（79.34 cmH2O与48.25 cmH2O，P＜0.001），IC患者例数（58例与40例，P＜0.001），QOL评分（5.22分与3.63分，P＜0.001）比较差异均有统计学意义。术后5例出现会阴区疼痛，口服止痛药3～5 d症状消失；16例尿管内短暂出现肉眼血尿，无需特殊处理1周后血尿消失。 结论 BTX-A尿道外括约肌注射能有效降低尿道阻力，促进排尿和减少PVR，提高NDU患者生活质量。 * * 膀胱逼尿肌活动低下（detrusor underactivity，DU）指由于膀胱逼尿肌收缩的强度和（或）持续时间不足，导致患者排空膀胱时间延长或不能完全排空膀胱［1-2］。由神经系统疾病如脊髓损伤、脑血管意外，以及糖尿病等引起的DU称为神经源性逼尿肌活动低下（neurogenic DU，NDU）。NDU会导致患者排尿困难、充溢性尿失禁，如不及时治疗将会诱发膀胱输尿管反流、肾积水、反复泌尿系感染、泌尿系结石、肾功能不全等病理生理变化，严重损害患者的生活质量，甚至威胁患者的生命［3］。 目前尚无有效的药物能够治疗DU。间歇导尿仍是治疗NDU的首选方法［4］。A型肉毒毒素（Botulinum toxin A，BTX-A）已被广泛应用于美容，以及治疗肢体痉挛和烧伤瘢痕等［5］。国内外已有文献报道尿道外括约肌内注射BTX-A能降低尿道阻力，促进NDU患者膀胱排空［6］。但这些研究的例数少且多为病例报告。2012年8月至2017年10月广东省工伤康复医院对BTX-A尿道注射治疗男性NDU进行前瞻性研究，探讨该方法的疗效和安全性。 对象与方法 一、纳入标准和排除标准 纳入标准：①男性，年龄≥18岁；②有明确神经系统疾病且病情平稳（3个月内神经损伤症状无进行性进展）；③严重排尿困难＞6个月；④膀胱逼尿肌收缩力指数（逼尿肌收缩力指数=最大尿流率时逼尿肌压力+最大尿流率×5）＜100［7］；⑤患者被充分告知治疗的可能疗效及风险，并签署知情同意书。 排除标准：①对BTX-A或其组成成分过敏者；②患者合并急性泌尿系感染、膀胱结石、良性前列腺增生、尿道狭窄、尿道憩室、重症肌无力、胃潴留、严重的溃疡性结肠炎者及凝血功能障碍；③过敏体质患者。 本研究经广东省工伤康复医院伦理委员会批准，伦理审批号：PJ-YX2012-001。本研究临床试验注册号：ChiCTR-1900021864。 二、研究方法 手术采用局麻或蛛网膜下腔阻滞麻醉，患者取截石位。BTX-A 100 U溶于生理盐水4 ml中。置入尿道膀胱镜，经23 G膀胱注射针将BTX-A注入尿道外括约肌3、6、9、12点内，每点注射1 ml，注射深度约1 cm［8］。术后留置尿管5～7 d。 疗效指标包括术后12周膀胱剩余尿量（post void residual，PVR）、最大尿流率（Qmax）、生活质量（QOL）评分、排尿期最大膀胱逼尿肌压力（maximum detrusor pressure during voiding phases，Pdet.max）、最大尿道闭合压（maximum urethral closure pressure，MUCP）和间歇导尿（intermittent catheterization，IC）患者例数。安全性指标为术后不良事件及其发生率。 三、统计学方法 采用SPSS13.0统计软件处理数据。计量资料采用Mean±SD表示，治疗前后各指标比较采用t检验。计数资料采用例数（百分数）表示，采用χ2检验。以P＜0.05为差异有统计学意义。 结果 本研究共纳入63例患者，其中4例因联络方式改变失访，1例因治疗费用未能继续参与研究，最终58例完成研究。58例的神经系统病变分别为脑瘫2例、脑血管意外19例、脊髓损伤37例。年龄19～42岁，平均28.6岁。体重53～73 kg，平均63.6 kg。病程0.5～21.0年，平均2.2年。所有患者均需行清洁间歇导尿。BTX-A注射术前和术后12周的PVR分别为 280.11 ml和56.68 ml（P＜0.001），Qmax分别为3.28 ml/s 和6.74 ml/s（P=0.019），Pdet.max分别为30.01 cmH2O（1 cmH2O=0.098 kPa）和23.95 cmH2O（P=0.042），MUCP分别为79.34 cmH2O和48.25 cmH2O（P＜0.001），IC患者例数分别为58例和40例（P＜0.001），QOL评分分别为5.22分和3.63分（P＜0.001），差异均有统计学意义。术后5例诉会阴区轻度疼痛，口服止痛药3～5 d症状消失；16例尿管内短暂出现肉眼血尿，无需特殊处理1周后血尿消失。 讨论 NDU是近年的研究热点，目前NDU尚缺乏有效药物治疗，欧洲神经泌尿指南推荐IC作为NDU的主要治疗方式［4］。但是长期IC易引起尿道损伤、尿道狭窄、尿道憩室、附睾炎等并发症。患者或陪护者依从性差，环境、家庭经济状况等因素也造成患者难以长期坚持IC［9］。国外文献报道神经电刺激虽然对改善NDU患者排尿功能有一定的治疗效果，但其治疗费用昂贵、电极植入部位疼痛和感染、电池故障等并发症也限制了其在临床的应用［10］。 1988年Dykstra等［11］首次报道BTX-A尿道括约肌内注射治疗脊髓损伤并排尿障碍。近30年来，大量文献报道［12-16］BTX-A已广泛应用于治疗逼尿肌尿道外括约肌协同失调、膀胱逼尿肌过度活动和女性膀胱疼痛综合征/间质性膀胱炎等排尿障碍疾病。BTX-A注射治疗具有微创、可逆、疗效明显、不良反应轻微、可以反复多次应用等优点。但目前尿道括约肌内注射BTX-A治疗NDU的相关研究极少。本研究探讨尿道外括约肌内注射BTX-A治疗男性NDU的疗效和安全性。 神经源性膀胱最重要的治疗目标是尽可能降低患者储尿期和排尿期逼尿肌压力，保护上尿路功能［17］。BTX-A能结合到周围胆碱能神经末梢，抑制连接部位的乙酰胆碱释放，使肌肉的神经活动丧失或减弱［18］。基于此理论，尿道括约肌内注射BTX-A能降低尿道阻力从而改善排尿。早在2001年，Phelan等［19］已报道3例脊髓损伤伴NDU患者接受尿道外括约肌BTX-A（80 U）注射后排尿期Pdet.max下降高达38%。2003年，Kuo［18］报道了4例由于马尾神经损伤或外周神经疾病引起的排尿困难患者接受100 U BTX-A尿道外括约肌注射治疗后3个月，患者Pdet.max由40.75 cmH2O降至32.00 cmH2O。本研究进一步证实尿道外括约肌BTX-A注射治疗能保护NDU患者的上尿路功能，治疗12周后患者排尿期平均Pdet.max较术前下降20.19%。 术后尿动力学检查指标的改善也体现在临床上患者生活质量的提高。本研究结果显示，术后12周患者QOL评分均较基线改善30.45%（P＜0.001）。其原因在于：①患者Qmax较术前增加105.48%；②PVR较术前减少79.76%；③IC患者例数较术前减少31.03%。Kuo等［18］也报道了6例需要IC的NDU患者接受BTX-A尿道外括约肌注射术后1个月，仅2例需要夜间行IC。 BTX-A尿道内注射的常见并发症有会阴区疼痛、血尿和泌尿系感染等［20-21］。本研究术后5例诉会阴区轻度疼痛，经口服止痛药对症处理3～5 d后症状消失；16例尿管内肉眼血尿，未特殊处理，1周后血尿消失。Smith等［22］报道的68例接受尿道外括约肌BTX-A（100～200 U）注射患者中，仅1例女性患者出现新发压力性尿失禁。本研究随访过程中无患者发生压力性尿失禁，这可能与患者性别或本研究中BTX-A注射剂量偏小相关。 综上所述，BTX-A尿道外括约肌注射能有效降低尿道阻力，促进排尿，减少膀胱残余尿量，保护上尿路功能，最终提高NDU患者生活质量。由于医学伦理问题，本研究未能进行随机、双盲及安慰剂对照试验，因此研究结论尚需进一步证实。本研究观察时间较短，因此多次BTX-A注射的长期疗效也有待进一步验证。 参考文献（略） |
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