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作为葡萄糖传感器的葡萄糖激酶（GK）发生异常，人体血糖也将异常，将导致我们发生疾病…… 在人体内，血糖过高或者过低，都可能意味着疾病的发生，比如在中国人当中十分常见的2型糖尿病，就是以长期血糖升高为特征的一种代谢疾病。健康人的血糖水平保持在一定的范围，这个范围被我们的身体通过一系列复杂的反应调控在4-6.5mmol/L这个区间，不论是摄入葡萄糖增多还是消耗增多，健康人的身体都会自动地感应到这一变化，从而迅速的做出调节，维持血糖在正常值，这就是“血糖稳态”。血糖稳态的维持关键在于能够准确地感知到葡萄糖浓度的变化，并将这一信息有效传递，使得机体能够从容有序地应对变化，将血糖保持在目标区域内。负责完成这一关键'传感'工作的是己糖激酶家族中唯一的葡萄糖传感器——葡萄糖激酶（GK）。葡萄糖激酶（GK）最主要分布在人体胰腺的β、α细胞和肝脏中。如果葡萄糖激酶（GK）出现问题，传感器不能有效工作，感知不到葡萄糖浓度的变化，就不能及时通知目标组织，我们的血糖也就无法被正常调控，血糖稳态将不能维持——实际上，2型糖尿病患者胰岛β细胞中葡萄糖激酶（GK）基因表达量显著降低，比糖耐量正常的人下降了约40%[1]。另有研究发现，肥胖的2型糖尿病患者，其肝脏中葡萄糖激酶（GK）活性，与糖耐量正常的肥胖人群相比，下降了50%[2]；现有临床研究已经确定，2型糖尿病患者胰岛β细胞和肝细胞中葡萄糖激酶（GK）基因表达均下降[3-4]。
当然，不仅仅是2型糖尿病，葡萄糖激酶（GK）基因突变或表达下降，都将影响血糖稳态。换句话说，作为葡萄糖传感器的葡萄糖激酶（GK）如果出现异常，可导致人体的血糖稳态失衡。葡萄糖激酶（GK）单基因突变引发的人类持久血糖失调，是人类认识到葡萄糖激酶（GK）在血糖稳态中发挥核心作用的证据之一。葡萄糖激酶（GK）基因突变分为失活性突变和激活性突变[9]。失活性突变指的是引发葡萄糖激酶（GK）失活的基因突变，这样的突变会导致高血糖；激活性突变引发的结局相反，会导致低血糖。1993年青少年的成人起病型糖尿病-2型（MODY-2）被发现是由葡萄糖激酶（GK）基因失活突变引发，患者出现轻微空腹高血糖，餐后肝糖原累积下降，肝脏糖异生增加。1998年人们发现永久性新生儿糖尿病（PNDM）中部分患者是由葡萄糖激酶（GK）基因失活突变引发，亦称为葡萄糖激酶相关的永久性新生儿糖尿病 (PNDM2）[5]。患儿一般临床表现为C肽和胰岛素水平几乎检测不到、低出生体重、高血糖、需要胰岛素治疗。这些患儿的胰岛素β细胞数量没有减少，因为葡萄糖激酶（GK）基因失活，也即葡萄糖传感器发生故障，机体无法正常的感知葡萄糖水平，导致葡萄糖刺激的胰岛素分泌（GSIR）缺陷，胰岛素分泌量降低，分泌时相滞后[6]。葡萄糖激酶（GK）基因激活性突变同样会造成代谢疾病，婴幼儿持续性高胰岛素血症性低血糖症（PHHI）可由此引发，患儿临床上表现为高胰岛素水平、低血糖。这样的病情对婴幼儿生长发育危害严重，且可能发生生命危险。因为婴幼儿脑的发育很快，需消耗大量葡萄糖，且脑组织无法贮存葡萄糖，必须依靠血液源源不断地供给，葡萄糖激酶（GK）基因激活性突变，在葡萄糖浓度过低的时候，仍然分泌胰岛素、血糖稳态丧失、发生低血糖。严重的低血糖会使脑细胞的生物氧化过程不能正常进行，能量产生中断，造成细胞不可逆的损伤。如果不能及时纠正，可造成大脑损伤，导致永久性智力障碍、社会适应能力低下、脑性瘫痪，甚至发生猝死[7]。通过以上由葡萄糖激酶（GK）单基因突变引发的疾病可以看出，作为葡萄糖传感器的葡萄糖激酶（GK）如果出现异常，可导致人体的血糖稳态失衡。对于发生葡萄糖激酶（GK）突变的个体，有些从小就会发生危险的代谢疾病，可能因此困扰一生。如果说上述由葡萄糖激酶（GK）单基因突变引发的代谢病，证明了葡萄糖激酶在血糖稳态调节中发挥着核心作用。那么现在更多研究显示，2型糖尿病患者普遍存在葡萄糖激酶（GK）受损的情况。已有研究证实，2型糖尿病患者胰岛β细胞中葡萄糖激酶（GK）基因表达量显著降低，比糖耐量正常人下降约40%[1]；葡萄糖激酶（GK）表达量下降又影响β细胞对葡萄糖浓度的敏感度[8]，由于作为葡萄糖传感器的葡萄糖激酶（GK）受损，葡萄糖浓度信息无法正常被感受和传递。葡萄糖升高后，受损的葡萄糖激酶（GK）无法正常的传感葡萄糖浓度信息，因此就不能在葡萄糖浓度升高时即时分泌胰岛素，导致血糖稳态失衡，人体糖代谢失常。图1 2型糖尿病患者比正常人群对照组β细胞葡萄糖激酶（GK）基因表达显著下降（约40%）在2型糖尿病患者的肝脏当中，也存在类似情况。有研究发现，不论糖耐量正常的人群是肥胖还是偏瘦，葡萄糖激酶（GK）的表达都一致，而在2型糖尿病患者，其肝脏葡萄糖激酶（GK）活性则较糖耐量正常的人群下降了50%[2]。图2 在对患肥胖型糖尿病的个体及正常肥胖个体的GK活性研究中，发现患有肥胖型糖尿病的个体肝脏GK活性较正常组下降近50% 在另一项更进一步的研究中，研究者发现2型糖尿病患者与糖耐量正常的人群相比，肝脏葡萄糖激酶（GK）基因表达量降低了43%[9]。图3 本研究共纳入40名肥胖受试者：葡萄糖耐量正常(NGT，n=12)， T2DM患者（n=28）通过肝脏活检提取肝细胞并检测葡萄糖激酶（GK）的基因表达量。如上图所示，与NGT组相比，T2DM患者肝细胞中葡萄糖激酶（GK）基因表达显著降低还有研究发现，在新发的糖化血红蛋白>7.0%的2型糖尿病患者中，葡萄糖异生调节酶表达正常，但葡萄糖激酶（GK）被抑制60%以上，同时糖化血红蛋白、空腹血糖与葡萄糖激酶（GK）表达量呈负相关，而与G6PC、PCK1、PCK2无相关性[10]。此外，动物实验发现，实验小鼠当中，葡萄糖激酶（GK）表达量下降会导致α细胞胰高血糖素分泌增多[11]。综上所述，如果葡萄糖激酶（GK）受损，人体失去葡萄糖传感器，将无法维持体内血糖稳态，带来机体的伤害。因此，如果能够修复葡萄糖激酶（GK），恢复人体正常的葡萄糖传感器功能，重塑血糖稳态，或许就是解决问题的关键所在。
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