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维持极低水平的LDL-C是否可行？他汀+时代，降脂治疗策略如何制定？ 动脉粥样硬化性心脏病（ASCVD）往往在年轻时甚至儿童期起病，多个研究发现，低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）在ASCVD发病过程中起到重要作用。由于ASCVD是一种慢性的、多影响因素的终身性疾病，最终导致动脉粥样硬化性血栓事件。
图1：欧洲动脉粥样硬化学会共识小组之专家共识 那么，LDL-C在ASCVD复杂病理生理过程中的核心作用是什么？近期发表在《European Heart Journal》杂志上的欧洲动脉粥样硬化学会共识小组之专家共识从病理生理、基因和治疗方面详细讲述了这个问题。 病理生理机制 该共识首先详细讲述了LDL-C在动脉粥样硬化形成中的病理生理机制，包括LDL-C通过胞吞作用进入内皮细胞、影响LDL-C在动脉壁滞留的因素、LDL-C颗粒的异质性、影响LDL-C亚组分的因素及钙化是如何影响斑块的结构和稳定性等，从多个角度系统地介绍了动脉粥样硬化的发生、发展过程。 此外，本文论述了基因与动脉壁对冠心病易感性的关系。全基因组关联研究（GWAS）和相关研究表明，ASCVD的易感性与影响血浆LDL-C浓度的多个基因突变有关。
图2：专家共识内容概览 预测冠心病风险的基因组风险评分包含大量影响LDL-C颗粒数量和LDL-C水平的基因变异。大多数控制LDL-C水平和CAD风险的GWAS基因座都位于非编码区，并且主要影响肝细胞LDL-C摄取和代谢的基因表达。 其他基因组位点会影响LDL-C的定性属性，包括动脉壁对LDL-C浸润、胞吞作用、滞留和修饰的易感性。 可以稳定、逆转斑块吗？ 对于这个我们都关心并且重要的临床问题，共识也进行了详细的解答与分析。 动脉粥样硬化斑块的组成很复杂，包括泡沫细胞、脂质核心、纤维帽、坏死和钙化等，所有这些都是由于LDL-C在内皮下基质中的滞留和积累所致，而斑块的结构复杂性就决定了ASCVD从亚临床到临床进展阶段会有不同的临床表现。 因此，从理论上讲，降低LDL-C可以从机制上影响ASCVD的发病。 尽管有明确证据表明，降低LDL-C的治疗可减少ASCVD的发生，但是，降低循环LDL-C水平的有益作用如何转化为对动脉粥样硬化斑块的改变尚不清楚。 有研究表明，他汀类药物可诱导胶原蛋白含量增加，并降低脂质含量、减少炎性细胞/金属蛋白酶活性和细胞死亡，这些都有助于斑块稳定。 同时，有效降低LDL-C可以改变纤维帽形成与降解之间的平衡，从而导致纤维帽变厚，可能会降低血栓破裂和血栓形成的风险。 值得注意的是，在二级预防试验中，PCSK9抑制剂依伏库单抗（evolocumab）降低LDL-C也可减少主要冠状动脉不良事件的发生和斑块体积。 可以斑块起到调节作用？ HDL-C及其主要载脂蛋白apoAI在动脉粥样硬化的病理生理中的直接作用尚不清楚。尽管如此，功能性HDL/apoAI颗粒的生物活性可能会直接或间接地削弱LDL-C颗粒在促进斑块进展中发挥的作用。 此外，共识指出，根据遗传研究，除了LDL-C外，富含TG的残粒胆固醇和Lp（a）也可独立引起ASCVD。CGPS研究发现，各种胆固醇每增加1 mmol/L（39 mg/dL），心梗风险的增加如下：LDL-C 1.3倍、残粒胆固醇 1.4倍、Lp（a）1.6倍。 若使用孟德尔随机遗传数据，心梗的相应风险比为LDL-C 2.1倍、残粒胆固醇 1.7倍、Lp（a）2.0倍。这三种成分对斑块进展的影响可能有所不同，因此，将它们称为总apoB或非HDL-C时应谨慎。 虽然LDL-C是导致动脉粥样硬化并引起ASCVD的主要因素，但在某些个体中，由于遗传背景和代谢状态不同，富含甘油三酸酯的脂蛋白或Lp（a）可能比LDL-C更为重要。 由于胆固醇含量升高，富含TG的残粒胆固醇也有助于胆固醇在动脉内膜沉积。像LDL-C一样，残粒胆固醇很可能通过内皮细胞的胞吞作用进入动脉内膜，并在被巨噬细胞摄取为天然（而不是修饰的）颗粒之前被捕获，从而产生泡沫细胞。 在REDUCE-IT试验中，使用二十碳五烯酸乙基（每天4 g），可使ASCVD降低25％，同时血浆TG水平将降低20％、C反应蛋白降低40％。这一发现与遗传学研究一致，表明TG在CAD的病因中起因果作用。但是，REDUCE-IT试验中心血管事件的减少与基线和治疗期间的TG水平无关。 其它正在进行的临床试验包括：另一种纯化的omega-3脂肪酸制剂（STRENGTH）和pemafibrate（一种选择性的过氧化物酶体增殖物激活的α受体激动剂）。此外，正在进行的Ⅲ期试验涉及apoC-III319和ANGPTL抑制剂，其作用增强了脂蛋白脂肪酶的活性，可能会显著降低残余的胆固醇和TG水平，有望对心血管疾病产生保护作用。 此篇共识所介绍的有关ASCVD病理生理学的大量证据，补充并扩展了我们先前对基于流行病学、GWAS、孟德尔随机研究以及LDL-C受体的药理学对照干预试验对LDL-C作用的认识。这些证据以及相关的分子机制在整个ASCVD的连续预防（零级、一级、二级、三级预防）中具有明确的意义，这与我们从基因组学得出的核心概念相一致，即动脉中LDL-C累积负荷可促使ASCVD的发展和临床后遗症的发生。 此外，病理生理学研究证据也支持在复发风险很高的ASCVD患者中维持极低水平的LDL-C（如<1 mmol/L或40 mg/dL）的治疗策略。他汀类药物和PCSK9抑制剂（添加或不添加依折麦布）的组合可以维持低水平的血浆LDL-C，并被证实具有安全性和可耐受性。 我认为目前还不可行，主要依据来源于以下几点：首先，这份专家共识原文中对于这一推荐的描述引用的参考文献是欧洲血脂指南，而该指南中的循证证据则主要来源于FOURIER研究。
FOURIER研究结果显示，ASCVD患者在他汀基础上联合瑞百安其平均LDL-C降到30 mg/dL能够带来15%主要终点事件降低的获益，但需要注意的是，这是与基线LDL-C 92 mg/dL来相比，并不是与目前指南推荐的超高危人群 LDL-C目标值（即降至55 mg/dL以下）来相比的。 此为，FOURIER研究另一亚组结果分析显示：LDL-C≥70 mg/dL作为对照组，LDL-C 50-69 mg/dL、LDL-C 30-49 mg/dL、LDL-C<30 mg/dL组其终点事件的HR分别为0.82、0.80、0.79。后两组的事件发生率几乎相同，故超高危人群的LDL-C＜55 mg/dL是科学的。 赞成超高危的危险分级。目前我国最新的《中国胆固醇教育计划调脂治疗降低心血管时间专家建议（2019）》专家中建议，ASCVD患者中更高危险的人群定义为超高危人群，其LDL-C降至＜55 mg/dL或较基线水平降低幅度≥50%，主要是基于IMPROVET-IT研究、FOURIER研究等。 如IMPROVET-IT研究结果表明，ASCVD合并糖尿病患者，LDL-C＜53.7 mg/dL组与＜69.5 mg/dL组相比是获益更多的，但对于单纯ASCVD患者，7年随访期间，试验组和对照组的主要终点及次要终点均无明显差异。其次，与LDL-C＜70 mg/dL组相比，超高危人群LDL-C＜55 mg/dL组获益更大，依据主要来源于FOURIER研究结果，表明具有更高心血管事件风险的ASCVD患者，即超高危患者其LDL-C＜55 mg/dL获益更大。 因此，如果要证明LDL-C＜40 mg/dL是科学的、合理的，就要与LDL-C＜55 mg/dL组相比有更多的获益，这需要有循证医学证据来证实，但目前仍然缺乏相关的研究，就目前来讲LDL-C＜40 mg/dL这一目标值尚不可行。 从机制上来看，他汀通过LDL受体通路上调LDL受体增加血LDL清除，但与此同时，当细胞内游离胆固醇减少，会引起肠道胆固醇吸收增加。同时，亦会上调PCSK9，而PCSK9可以与LDL受体结合导致后者加速降解，导致血液中胆固醇升高。因此，从多靶点机制来看，他汀与非他汀联合可多环节干预胆固醇代谢，疗效更稳定，更持久。 此外，他汀与非他汀联合还具有非常重要的临床实践意义。前已述及，对于超高危患者，要求LDL-C<55 mg/dL（1.4 mmol/L），联合治疗有助于提高降脂治疗的达标率，专家共识建议对于LDL-C基线值较高的患者可直接启动他汀类药物与依折麦布，或PCSK9单抗联合治疗，如果使用他汀类药物联合依折麦布治疗LDL-C仍≥55 mg/dL（1.4 mmol/L），则建议加用PCSK9抑制剂。
陆国平教授 上海交通大学医学院附属瑞金医院心内科。国家卫计委心血管病防治中心专家委员、国家继续教育项目评审专家、上海医学会心血管病专业委员会顾问。《国际心血管病》、《内科理论与实践》、《诊断学杂志》，《中华心血管病》杂志编委。专业领域：脂质代谢与AS冠心病，心血管疾病药物治疗 |
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