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老年人衰弱综合征的研究现状及发展趋势

 中国健康管理 2020-06-09

本文刊于:中华老年医学杂志2020,39(4):369-372

作者:马丽娜 陈彪

摘要

衰弱是一种常见的老年综合征,与老年人不良健康结局密切相关。早期识别和干预衰弱,制定并实施针对衰弱患者的诊疗方案,能够延缓其向失能的进展。我国大陆地区老年衰弱综合征方面的研究虽起步较晚,但在衰弱评估工具及流行病学方面研究发展迅速,未来需加强老年衰弱发病机制及干预方法的研究,并建立衰弱老年人内在能力下降应对策略和综合照护体系,以实现健康老龄化。

老年衰弱综合征是一种以生理储备功能降低为主要特征的临床综合征,随着人口老龄化导致的老年人医疗保健需求的不断增加,衰弱已成为国际老年医学领域的研究热点。衰弱降低老年人对急性疾病等应激的应对能力,增加跌倒、失能和死亡等不良风险,给公共卫生和医疗保健带来巨大挑战。而早期识别并给予积极干预可减慢衰弱的进程,因此,对于老年衰弱综合征的研究具有非常重要的临床意义。近年来我国在衰弱评估工具及流行病学等方面不断取得进展,本文对老年人衰弱综合征的研究现状及发展趋势进行阐述。

一、老年衰弱综合征与健康老龄化

联合国提出,将健康老龄化作为全球解决老龄问题的奋斗目标。衰弱是一种由于机体退行性改变和多种慢性疾病引起的机体易损性增加的老年综合征,其特征在于生理系统失调引起生理储备降低,个体对内源性或外源性打击的易损性升高[1],导致老年人住院时间延长、跌倒、谵妄、认知障碍、压疮、失能及死亡等不良结局风险增加。由于衰弱能够预测临床不良预后,已用于围术期评估风险预测和决策制定、亚专科风险评估和管理等,以降低失能发生风险及节省医疗费用。因此,衰弱的早期识别和干预对于实现健康老龄化具有重要临床意义。

二、国外衰弱研究的主要进展

1.以往衰弱研究的主要进展均为国外学者提出和发现:

衰弱最常用的定义为美国Fried教授等1992年在国立卫生院老年研究所衰弱工作组会议中提出。随后Fried和Walston教授等在1998年提出了衰弱循环假说,并在2001年提出了衰弱表型[1],也称为心血管健康研究指数,为临床应用最多的衰弱评估方法。衰弱表型认为衰弱是一种恶性循环,涉及多种发病机制及风险因素,导致生活自理能力下降和失能发生;从体重下降、疲乏、步速减慢、肌力减弱和低体能5个方面进行评估,同时满足3项及以上为衰弱。生理衰弱是与衰老和失能有关但不等同的概念。

加拿大Rockwood教授等提出了衰弱指数(frailty index,FI)模型,即Rockwood累计缺陷指数[2],为目前第二常用的衰弱评估方法。FI模型是基于老化发生的缺陷积累模型,为个体存在的缺陷个数与总量的比值,得分越高代表越衰弱,通常将0.25分及以上定义为衰弱。FI对死亡等不良风险的预测作用较好,适用于数据库回顾分析及卫生经济分析等。

世界卫生组织(WHO)在2017年的世界老龄化和健康报告中指出,衰弱与个体的内在能力(intrinsic capacity)下降有关,提高个体的内在能力是预防衰弱的一种方法,并在2019年发布了内在能力下降的筛查量表和管理流程,内在能力评估主要关注运动、活力、认知、心理和感官五个领域[3]

目前衰弱相关研究主要基于以上概念,而内在能力的研究在国际上刚刚起步。国外已将衰弱研究整合到临床,美国国立卫生院老年研究所衰弱工作组在2017年召开的'将衰弱整合到临床实践'专题讨论会提出衰弱用于外科老年人术前评估、肾移植风险评估、急诊、危重症患者等临床实践中。

2.衰弱干预措施有限,发病机制和随机对照干预研究不断开展:

目前能够改善衰弱结局的干预措施的研究资料有限,大多数研究中相关干预措施并未针对衰弱本身,而是针对衰弱的组成部分如握力和步速等。一些研究显示衰弱早期可以用营养、运动训练、药物或以上组合进行治疗,其中运动锻炼最有效,抗阻力训练是预防和治疗老年人衰弱的有效措施,营养补充似乎仅在联合锻炼时才有帮助。在药物治疗方面,尚未证实硫酸脱氢表雄酮和生长激素等对衰弱防治有益。但老年人衰弱的发病机制尚不明确,内分泌改变、慢性炎症和免疫系统失调、线粒体功能障碍、氧化应激损伤等均参与了衰弱的发生。目前针对慢性炎症、肾素血管紧张素系统活性等的药物正在研究中。

英国老年病学协会建议对衰弱老年人进行老年综合评估(CGA)和制定个性化照护管理[4]。对衰弱老年人需采用跨学科团队进行治疗,门诊患者全面老年人照顾计划(PACE)由多学科团队在日间门诊中对社区老年人提供初级保健,对老年人进行随访直到其生命结束;医院治疗及老年人急性照护(ACE)是一种针对因急性病住院的老年患者的治疗模式,其目的在于预防功能衰退以及在发生衰退时提高功能独立性。

3.国外代表性研究机构的研究成果:

美国约翰霍普金斯大学最早提出了目前临床应用最为广泛的生理衰弱表型,并且提出了衰弱循环假说及白介素-10基因敲除小鼠衰弱模型,阐明了下丘脑-垂体-肾上腺轴、慢性炎症、应激反应失调等衰弱机制,目前正在进行生理弹性(physical resilience)评估体系的开发及在临床中的应用。生理弹性被定义为面对增龄相关损失或疾病时,恢复或优化功能的能力;衰弱被认为是生理储备、生理弹性和不同类型的应激等复杂交互作用的结果。加拿大达尔豪西大学最早提出了累积缺陷指数,建立的FI模型及临床衰弱量表分别在公共卫生及临床应用广泛,并提出了基于FI的衰弱小鼠模型。美国圣路易斯大学建立的FRAIL衰弱评估量表已在多个国家应用,并牵头制定了衰弱国际共识[5]。法国图卢兹大学建立了Gerontopole衰弱评估工具,并进行内在能力的评估及干预[3]。WHO发布了老年人综合照护(Integrated Caring for Older People,ICOPE)是针对老年人内在能力减退的社区干预措施指南[6],正在全球多个国家进行内在能力评估工具的验证及ICOPE干预方案的实施。

三、我国大陆地区衰弱领域的研究现状

1.国家开始重视老年衰弱研究:

我国大陆地区衰弱领域研究起步晚,较国外落后十余年。近年来国家开始重视老年衰弱研究,科技经费投入力度加大,如科技部2018年对主动健康和老龄化科技应对重点专项中'老年衰弱状态的干预措施研究'研究方向资助1项:中国老年人群衰弱的诊断标准及综合干预研究。国家自然科学基金委近年来也建立了老年衰弱综合征研究方向,并已资助3项:调控Th17/Treg细胞平衡在改善衰弱综合征中的作用及机制、利用小鼠模型研究Klotho基因对老年衰弱综合征保护作用的分子机制和基于纵向队列的老年虚弱症生物标志物研究。

2.衰弱评估工具及人群流行病学研究取得迅速发展:

Fried衰弱表型基于欧美人群提出,步速减慢、肌力减弱和低体能的截点值并不适用于中国人群,并且低体能维度在中国人群缺少量化的指标。近年来,我国学者通过中国健康与养老追踪调查(China Health and Retirement Survey,CHARLS)、中国老年健康综合评估研究(China Comprehensive Geriatric Assessment Study,CCGAS)和北京老龄化多维纵向调查(Beijing Longitudinal Study of Aging,BLSA)等流调提供了我国老年人步速减慢和握力下降的截点值[7,8],并通过BLSA队列开发了低体能维度的评估量表-中国老年人闲暇时间体力活动问卷(BLSA-PAQ)量表,是目前唯一针对中国老年人研发的体力活动评估量表[9]。采用Fried衰弱评估方法,CHARLS显示我国社区老年人衰弱的患病率为7.0%[6],CCGAS显示我国社区老年人衰弱和认知衰弱(cognitive frailty)的标化患病率分别为8.8%和2.0%[10]

我国老年人FI的适用性研究最早在BLSA中得到了验证,进一步开发了适用于国人的基于老年综合评估的衰弱指数法(CGA-FI)[11,12]。采用FI定义的衰弱,CCGAS显示我国社区老年人衰弱和认知衰弱的标化患病率为分别为9.9%和2.7%[8,13];BLSA Ⅱ显示北京社区老年人衰弱标化患病率为15.0%,标化年发病率为16.0%,衰弱老年人1年跌倒、住院、失能和死亡风险高于健康老年人1.7~4.4倍[14]

针对我国老年人群研发了衰弱快速筛查问卷(Frailty Screening Questionnaire,FSQ)。FSQ是基于Fried标准开发的自我报告式问卷[15],通过BLSA和CHARLS队列验证。作为目前唯一中国原创生理衰弱评估工具,由于其简单快速,已被用于急诊科、老年科及外科围术期衰弱快速评估。另外,近年来FRAIL、Groningen衰弱量表等也在我国进行了跨人群验证。

3.衰弱防治研究刚刚起步,中医学应用于衰弱多学科干预:

在衰弱防治方面,我国大陆地区尚无设计严谨的随机对照研究(RCT),北京协和医院牵头的衰弱老年人干预多中心研究显示,乳清蛋白营养补充结合抗阻力锻炼可以改善衰弱老年人肌肉功能[16]。四川大学华西医院已建立ACE病房对衰弱老年人进行急性期照护管理[17]。已初步发现慢性炎症指标、脂肪细胞因子、胰岛素信号通路相关分子、沉默信息调节因子2相关酶1及β2微球蛋白等可能与衰弱有关[18],但针对靶点药物开发的研究仍为空白。

中医学已应用于衰弱评估及多学科干预。北在FI评估的基础上,加入中医虚证内容,构建了中西医结合老年衰弱评估量表。中国中医科学院西苑医院提出衰弱五脏虚损理论,将个体化中药干预及针灸等纳入衰弱老年人中医多学科干预[19]

四、依托于国家老年疾病临床研究中心,提高我国衰弱研究国际影响力

我国大陆地区衰弱研究虽然起步晚,但是发展较快,尤其是六家国家老年疾病临床研究中心,在已经取得的上述衰弱研究基础上继续探索,有望成为国际上有吸引力的研究中心。如北与加拿大达尔豪斯大学老年研究中心合作,将FI引入我国[12],并构建了中西医结合老年衰弱评估量表;四川大学华西医院建立中国西部老年衰弱队列,提出衰弱小鼠模型,并牵头制定了中国老年衰弱专家共识[20];复旦大学附属华山医院提出了认知衰弱分型[21],正在牵头国家重点研发计划(中国老年人群衰弱的诊断标准及综合干预研究);首都医科大学宣武医院建立了中国老年人生理衰弱评估工具(FSQ)、社会衰弱评估方法(HALFT)和BLSA-PAQ量表,构建了CGA-FI并在全国六大地区1万例老年人中推广应用,并首次提供了我国老年人生理衰弱及认知衰弱的流行病学数据[8,9,10,13,15]

近年来,国家老年疾病临床医学研究中心注重加强国际合作与交流,例如首都医科大学宣武医院与WHO Islene Araujo de Carvalho教授合作,牵头进行《ICOPE多中心研究-中国老年人内在能力调查(China Aging,Resilience and Intrinsic Capacity Study,CARICS)》(ICOPE-China)研究,全国已有40余家单位参与;与美国约翰霍普金斯大学Jeremy Walston教授合作中国老年人生理衰弱和弹性模型的建立及基于线粒体能量代谢通路的衰弱生物学预测模型研究,相关衰弱研究成果多次在国际大会等会议交流;同时与WHO衰弱临床研究及老年人培训合作中心联合,于2018年和2019年分别在上海和北京举办了两届中国国际衰弱症会议,吸引了十余个国家和地区的学者,逐步提高了我国衰弱研究的国际影响力。

五、展望

我国老年衰弱综合征的研究尚处于起步阶段,未来基础研究方面需要侧重机制研究,针对靶点研发药物,开发干预新方法,增加衰弱老年人应对应激的弹性;临床研究方面需建立我国衰弱老年人综合照护体系,通过队列研究提供流行病学依据,结合生物学标记物,采用衰弱干预新方法及包括中医药的多学科干预措施开展RCT研究,制定老年人衰弱筛查、评估及干预标准流程,从而建立衰弱老年人内在能力减退应对策略和综合照护体系,实现健康老龄化。

参考文献(略)

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