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树突细胞，因为长着一身手指状的突起而得名，看起来张牙舞爪，你不妨想象一下海星的形状，或者夸张一点，想想章鱼的样子。树突细胞就很神似。 童年的树突细胞住在组织和淋巴结中，日子过得很安静，最大爱好就是吃和喝，这个时候的它叫做不成熟树突细胞，吃吃喝喝是它的日常工作。 它吃啥喝啥？主要有三样东西。 它经常喜欢把体内细胞的膜啃一小块下来，嚼嚼咽下去，英文叫做nibbling（轻咬）。它还会时不时张嘴喝一口周围的组织液，叫做内饮过程（macropinocytosis）。当然它也可以把细胞残渣和病菌等等吃下去，就是我们已经熟知的吞噬功能（phagocytosis）。 和巨噬细胞不同，它吃这些东西不是因为嗜杀成性，而是为了在周围环境中取样分析。树突细胞是一个冷静的情报工作者。它从吃喝的东西里面寻找有用的情报 - 多肽信息。 它吃喝进来的蛋白会被降解，被分捡，形成的多肽会和MHC I和II结合，运到膜上展示起来。 在没有外敌入侵的正常情况下，树突细胞驻扎在组织和淋巴器官，并通过血液和淋巴液在两者之间迁移。有数据表明，淋巴器官中的树突细胞能给T细胞B细胞加油充血，延长它们的寿命。 一旦外敌入侵，情况就发生本质改变，这时候，各种非特异免疫细胞开始释放细胞因子，树突细胞自身也携带模式识别受体，可以识别病菌。在病菌和细胞因子的双重考验下，小树突细胞终于长大，变成了成熟的树突细胞。 成熟的树突细胞一改馋嘴的嗜好，不吃了，却变成了一个专业的抗原呈递细胞。标志就是在它的表面出现了在免疫学里大名鼎鼎的“共刺激分子”。 原来，树突细胞和T细胞之间的亲密接触需要上下其手双重刺激，才能达到高潮，完成抗原呈递。两个刺激少一个都不行。这是免疫系统的一个关键的“二”。 这两个刺激分别如下。 刺激一：树突细胞的多肽抗原/MHC复合物和T细胞受体TCR的结合。T细胞受体由两个蛋白组成，在CD4 T细胞上是CD3和CD4，在CD8 T细胞上是CD3和CD8。这其中，CD3蛋白结合多肽抗原部分，CD4和CD8分别结合MHC II和MHC I。 刺激二：树突细胞表面的共刺激分子和其T细胞表面的共刺激受体的结合。树突细胞表面的共刺激分子主要有两个，CD80和CD86，它们都结合T细胞表面的CD28分子。 说到CD28，必须提起临床实验史上的一次大“惨案”，当年一个叫做TeGenero的公司研发出来一个可以激活CD28的抗体，在一期临床健康人身上使用时，造成严重细胞因子风暴，这一事件对后来的临床实验安全性的设计和审核产生了巨大的影响。这就是在全身激活免疫共刺激信号的风险。 为什么设立双重刺激这个标准？主要是为了防止自身免疫。体内自身抗原无数，后面会提到，可以和自身抗原结合的T细胞会被无情地清洗掉，即使如此，也难保没有漏网的。这些T细胞如果碰上自身抗原被激活，导致自身免疫疾病怎么办？共刺激的存在有效地避免了这个危险。共刺激分子只有在模式识别受体被激活以后才能表达，而只有病菌和受损细胞才能激活模式识别受体。自身抗原不会激活模式识别受体，因而无法激活共刺激分子表达，也无法激活T细胞，有效防止了自身免疫疾病。 由于T细胞是拿着枪的兵，身体给它的激活提高了门槛，仅仅认识抗原还不够，还必须证明体内有异源物质（病菌或者受损细胞）存在。 不仅如此，体内更进一步要求，这两个刺激信号必须来自于同一个树突细胞。T细胞不可以玩猫腻，从一个树突细胞得到信号一，再跑到别的地方从另一个树突细胞得到信号二。这样做的目的仍然是严防自身免疫。如果没有这个要求，一个识别了自身抗原的T细胞可以通过旅行到体内有感染的局部得到共刺激信号被激活，从而产生自身免疫反应。 对于不幸在没有共刺激分子存在时认识了某个抗原的T细胞，它会立即被缴械，变成退伍军人，不再有任何战斗力，这个过程叫做“失能”（anergy）。这是体内除了最初的大清洗以外，继续清除有自身免疫可能的T细胞的一个重要机制。 关于共刺激，还有一个有意思的故事。 想当年，疫苗刚刚兴起，大家一窝蜂开始生产，然后发现了一个奇怪的现象，同样的疫苗不同厂家生产出来的效果硬是不一样。基于当时对免疫和微生物的理解，大家一致认为，肯定是因为不够干净，污染了。于是一起开始清洁工作，但是结果却让人大跌眼镜，去污的结果是疫苗效果不增反降，似乎越清洁，疫苗越不配合。 后来大家发现了免疫学里的“肮脏小秘密” - 免疫佐剂（adjuvant）。疫苗必须在合适的佐剂存在下才能发挥最大效果。把佐剂清除了，疫苗就没作用了。 很长的一段时间内，大家对佐剂是只知其然，不知其所以然。 直到上个世纪八十年代，模式识别受体被发现，佐剂的机理才真相大白。和病菌一样，佐剂可以和模式识别受体结合并把它们激活。 所以佐剂制造了一个体内存在病菌的假象，欺骗了免疫系统。佐剂导致的模式识别受体的激活提供了抗原呈递必须的第二个信号 —— 共刺激信号。 有了佐剂，疫苗才满足了抗原呈递的必须条件：疫苗提供抗原，佐剂提供共刺激信号。两者共同激活T细胞。 言归正传，再回到抗原呈递。成熟的树突细胞在细胞因子的刺激下，满载抗原从组织开始顺着淋巴管进入附近的引流淋巴结，在那里，它伸展无数手指，同时和多个T细胞亲密接触。如果某个T细胞碰巧具有可以结合某抗原的受体，并同时有共刺激信号存在，这个T细胞就被唤醒，开始快速增殖。 抗原千变万化，因此要求T细胞受体具有极高的多样性，这是特异免疫系统的精髓。到这里，我们有必要了解一下这种近乎天文数字的多样性是如何形成的，那就请看下一章，特异免疫系统的多样性机理。 来源：暮色仍苍茫 2020-06-02 |
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