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研究发现，多种与常见的代谢产物阿糖腺苷（adenosine）有关的候选药物都可以抑制炎症反应，减少人工关节（artificial joint）的骨破坏。这一研究成果表明我们有能力延长体内假体移植物的使用寿命。 使用永久性的人造假体材料（prosthetic material）作为人造关节，进行关节置换手术可以治疗各类骨病患者，改善他们的残障程度，缓解他们的疼痛。这种治疗手段已经被广泛采用，造福了亿万患者，目前全世界每年至少会进行150万台人工关节置换手术。可是有10%的患者在手术十年之内还需要再度接受手术，置换新的人工关节，这主要是因为这些人造假体材料和我们人体骨骼之间的结合会慢慢地松弛。这种松弛作用是由一种源自人造假体的“磨损颗粒物（wear particle）”造成的，这种磨损颗粒物会在假体局部形成刺激，诱发巨噬细胞（macrophage）和破骨细胞（osteoclast）在假体部位积聚，产生局部炎症反应。《科学 转化医学》（Science Translational Medicine）杂志最近发表了一篇由Mediero等人撰写的文章，Mediero他们使用由磨损颗粒物导致骨降解的小鼠动物模型研究，发现一种尚处于研究阶段的化合物（这种化合物可以有效激活细胞表面的阿糖腺苷A2A受体信号通路）可以有效地阻止由磨损颗粒物诱发的炎症反应和破骨细胞形成反应，因此这种化合物从理论上来说应该可以延长人工关节假体的使用寿命。 我们人体骨骼的坚硬外壳是由无机盐组成的，其主要成分为羧基磷灰石（calcium hydroxyapatite），可是在骨骼内部就是松软的海绵状结构，其中生长着大量的细胞，这些细胞负责承担各种各样的功能，比如成骨作用和破骨作用等。人造假体中的磨损颗粒物可以刺激骨骼中的这些细胞，促进细胞合成并分泌细胞因子（cytokine）。其中有一部分细胞因子就能够刺激破骨细胞（osteoclast）的成熟和活化，还有一部分细胞因子则可以招募单核细胞（monocyte，这是巨噬细胞的前体细胞）到局部骨组织当中。这些单核细胞到达骨骼组织之后就可以成熟成为巨噬细胞，诱发炎症反应，参与到破骨细胞介导的骨降解作用当中（图1）。在我们人体内还存在一条抑制这条破骨途径的负反馈作用机制，阿糖腺苷就是这条负反馈机制中的重要组成分子。阿糖腺苷是一种小分子物质，它在炎症反应组织中聚集，能够与巨噬细胞表面的A2A受体结合，阻止巨噬细胞活化。而且巨噬细胞活化之后还会在细胞表面表达更多的A2A受体，增加细胞对阿糖腺苷的敏感度，有利于机体抑制炎症反应的强度。
图1 药物阻止人工假体与骨骼松解的作用机制图。从人工假体中释放出来的磨损颗粒物可以刺激各种骨细胞产生各种细胞因子，比如能够诱导破骨细胞形成的RANKL、能够招募单核细胞的CXCL10等。单核细胞到达骨组织之后可以成熟成为巨噬细胞，然后释放CCL2等多种细胞因子，促进破骨细胞形成。Mediero等人通过小鼠骨破坏动物模型发现，在骨损伤局部使用一种可以激活阿糖腺苷A2A受体的人工复合物能够有效抑制炎症反应和骨降解反应。这种人工复合物能够抑制图中红色方块表示的RANKL等多种促炎症细胞因子的合成，同时还能够刺激图中绿色圆圈表示的白介素10等多种抗炎症细胞因子的合成。同时科研人员在体外试验中还发现这种人工复合物还能抑制破骨细胞前体细胞成熟为破骨细胞，这表明在破骨细胞前体细胞上也有可能存在阿糖腺苷A2A受体。 Mediero等人的工作就是检验实验动物在阿糖腺苷A2A受体激活之后会不会发生保护作用，减少磨损颗粒物对骨骼造成的损伤。Mediero等人使用聚乙烯颗粒（polyethylene particle）作为磨损颗粒物的替代物进行了实验，他们先用聚乙烯颗粒摩擦、刺激小鼠暴露的骨骼，然后再在摩擦部位施用一种人工合成的阿糖腺苷样物质加以治疗，每天用药一次，整个疗程共计两周。结果发现如图1所示，药物治疗组小鼠的骨骼损伤情况和炎症反应程度都要远远好于对照组，而且在治疗组中破骨细胞的数量更少，促炎症细胞因子的表达量也更低，相反白介素10这类抗炎细胞因子的表达量反而大幅增加。在活化的小鼠及人体巨噬细胞A2A受体活化试验中也观察到了类似的细胞因子表达谱。Mediero等人在体外实验中还发现阿糖腺苷样复合物能够抑制人体破骨细胞前体细胞分化成为破骨细胞（图1）。 科研人员认为，在人造假体的使用过程中，在将骨骼与假体粘附在一起的粘固剂材料中使用能够激活A2A受体的阿糖腺苷样药物，将有望解决因为磨损颗粒物造成的骨缺损问题。这样就可以让抗炎药物缓慢地释放到假体与骨骼结合的界面部位，局部的药物浓度也足以抑制破骨细胞形成和骨降解反应，所以也不会产生低血压以及全身A2A受体激活之后常见的全身免疫抑制作用等太大的全身毒副反应。不过本文原作者个人认为这个方案实施起来难度很大，因为制备这种含有药物，并且能够至少在十几年的时间里持续以最佳药物浓度缓慢释放药物的粘固剂材料比较困难。 不过我们也可以采取另外一种策略，比如制备一种携带某种特定高分子材料标签的抗炎药物，这种药物只能够被磨损颗粒物局部位置的巨噬细胞吸收，这样也能够达到我们的目的。有研究发现，静脉注射结合了酸敏感高分子材料（acid-labile polymer）的地塞米松就可以有效抑制小鼠骨骼损失反应和局部的炎症反应。这是因为巨噬细胞的酸性内吞囊泡就喜欢吞噬酸敏感的高分子材料，所以携带这种酸敏感高分子材料标签的药物也就能够特异性地到达骨骼局部巨噬细胞当中。这种特异性的给药方式也和巨噬细胞的活化程度以及局部炎症反应发生时血管通透性增高，使得大分子物质容易穿透有关。 根据Mediero等人的研究成果，有好几种能够活化阿糖腺苷A2A受体的候选药物都可以与白介素10以及地塞米松和二膦酸盐（bisphosphonates）等抗破骨细胞药物联用，延长人工假体的使用寿命。不过有很多问题还需要我们继续开展更多的研究才能加以解答，比如这些药物联用以及单独使用的效果如何，是加到假体材料中的效果好还是添加一些特异性标签的效果好等。 |
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